華俊 宋彥平 楊媛媛 袁剛軍 李嵐 陳曉良

前列腺特異性膜抗原（prostate-specific membrane antigen，PSMA）是一種膜結合酶[1]，由于其在超過90%前列腺癌病灶中高表達[2]，因此成為前列腺癌分子影像的重要靶點。近年來，放射性核素68Ga 和18F 標記的靶向PSMA 正電子發射計算機斷層顯像（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）在前列腺癌復發監測方面顯示出重要臨床應用價值[3]。但其對中高危前列腺癌患者的初始分期及治療決策影響尚無定論。因此，本研究旨在通過分析PSMA PET/CT 檢查前、后患者的TNM 分期及治療計劃的改變，探討其在中高危前列腺癌初始分期中的價值及對臨床治療的影響。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2019年10月至2021年11月63 例于重慶大學附屬腫瘤醫院初診的中高危前列腺癌患者的臨床病理資料，其中中危6 例、高危57 例，25 例經前列腺根治切除術后病理確診、38 例經前列腺穿刺活檢確診。患者年齡為45～89 歲，平均年齡為（70.48±9.52）歲。63 例患者中Gleason 評分7 分20 例、8 分21 例、8分以上22 例。血清前列腺特異抗原（prostate specific antigen，PSA）水平為1.86～2 389.00 ng/mL，中位PSA 水平為46.60 ng/mL。納入標準：1）病理確診前列腺癌且根據前列腺癌危險度分級標準[4]：PSA 水平≥10 ng/mL（至少連續2 次測量），Gleason 評分≥7 分，腫瘤分期T2b 及以上，至少具備一個中、高危前列腺癌危險因素；2）未行前列腺癌治療；3）行PSMA PET/CT 及盆腔多參數磁共振（multiparametric magnetic resonance imaging，mpMRI）檢查，間隔不超過4 周。排除標準：1）低危局限性前列腺癌（同時滿足腫瘤分期T1c、Gleason 評分≤6 分、PSA<10 ng/mL 特征）；2）已行前列腺癌治療；3）未行PSMA PET/CT 或盆腔mpMRI，或檢查間隔時間超過1 個月；4）合并其他惡性腫瘤患者；5）未在本院接受治療。本研究獲得本院倫理委員會批準（審批號：CZLS2020255-A）。

1.2 方法

1.2.1 傳統影像學檢查 63 例患者中30 例行99Tcm-磷酸鹽骨掃描、20 例行胸/腹部CT、11 例行經直腸超聲前列腺檢查、2 例行胸腰椎MRI。63 例患者均行盆腔mpMRI 檢查（采用3.0T 超導MRI 儀），掃描需含橫斷位高分辨T2 加權成像，彌散加權成像（b 值為0和1 000 mm2/s）及T1 加權動態多期增強掃描。

1.2.2 PSMA PET/CT 藥物制備及圖像采集 63 例患者中52 例采用18F-PSMA-1007 顯像劑、11 例采用68Ga-PSMA-11 顯像劑。18F 由醫用回旋加速器制備（美國GE 公司）。PSMA-1007 配體購自北京派特生物技術有限公司；18F-PSMA-1007 利用正電子藥物合成器通過單步法合成，放化純度為99.90%，按4 MBq/kg 體質量靜脈注射后60 min 進行圖像采集。生產68Ga 的鍺鎵發生器及化學合成模塊購自德國ITM 公司，PSMA-11 前體購自江蘇華益科技有限公司。68Ga-PSMA-11 通過自動化合成模塊合成，放化純度為99.00%，按2 MBq/kg 體質量靜脈注射后45～60 min 進行圖像采集。63 例患者均采用Discovery 710 型PET-CT 儀（美國GE 公司），從頭頂部到股骨中段行PET 采集，2 min/床位，共6～7 床位。CT 參數：管電壓120 kVp，自動管電流為20～180 mAs，層厚3.75 mm。PET 圖像經CT 數據衰減校正后采用迭代算法重建，獲得多方位PET/CT 融合圖像。

1.2.3 圖像分析及陽性病灶金標準 核醫學科及影像學科醫生在了解患者臨床、病理、生化檢查的前提下對圖像進行分析。行手術切除或穿刺活檢的病灶以病理結果為金標準；未獲得病理結果的病灶根據臨床、血清PSA 水平或影像學隨訪變化作為診斷標準。滿足以下任意一項標準判定病變惡性：1）影像學檢查顯示典型惡性特征；2）隨訪后病灶顯著進展；3）治療后腫瘤顯著減小。

1.2.4 臨床分期及治療計劃制定 參照美國癌癥聯合會（第8 版）制定的TNM 分期系統進行分期[5]。PSMA PET/CT 檢查前的TNM 分期及治療計劃由兩名經驗豐富的泌尿科醫生根據患者臨床、病理、生化檢查及各傳統影像學檢查結果擬定，意見不統一時經討論后達成一致意見；檢查后的TNM 分期及治療方案均經本院前列腺癌多學科聯合會診制定，通過電子病例系統調閱獲取。

1.2.5 隨訪 通過調閱電子病例或電話隨訪，治療實施后至少完成1 次血清PSA 檢測。63 例患者隨訪3～24 個月，中位隨訪時間為6 個月。PSA 水平下降至0.03 ng/mL 以下定義為檢測不到，PSA 水平<0.2 ng/mL為完全生化緩解，PSA 較初診降低至少50% 為部分緩解[6]。隨訪截止2022年3月。

1.3 統計學分析

采用SPSS 19.0 軟件進行統計學分析。正態分布資料采用±s表示，非正態分布資料以中位數表示。分類資料采用頻數或率（%）表示；病灶檢出率比較采用配對x2檢驗；TNM 分期的比較采用配對秩和檢驗。以P<0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 病灶檢出率比較

63 例患者中采用傳統影像學檢查和PSMA PET/CT 分別檢出前列腺癌原發病灶59 例（93.65%）和63 例（100%），盆腔淋巴結轉移19 例（30.16%）和25 例（39.68%），區域外淋巴結轉移2 例（3.17%）和15 例（23.81%），骨轉移16 例（25.40%）和33 例（52.38%），內臟轉移2 例（3.17%）和4 例（6.35%）。PSMA PET/CT與傳統影像學檢查對原發病灶、盆腔淋巴結和內臟轉移的檢出率差異無統計學意義（P=0.125、0.007 和0.687）；PSMA PET/CT 對區域外淋巴結、骨轉移的檢出率高于傳統影像學檢查（均P<0.001，圖1，2）。PSMA PET/CT 排除肺轉移、肝轉移（圖3）各1 例，診斷額骨、髂骨、股骨良性病變各1 例。

2.2 PSMA PET/CT 檢查前、后TNM 分期比較

行PSMA PET/CT 檢查后63 例患者中34 例（53.97%）TNM 分期發生改變，6 例（9.52%）T 分期改變（上調4 例、下調2 例），8 例（12.70%）N 分期改變（上調7 例、下調1 例），24 例（38.10%）M 分期改變（上調20 例、下調4 例），5 例（7.94%）發生兩個分期的改變。患者T 分期的PSMA PET/CT 與傳統影像學檢查比較差異無統計學意義（P=0.414），但PSMA PET/CT 較傳統影像學檢查上調了患者的N 分期及M 分期（均P<0.05）。PSMA PET/CT 檢查前、后TNM 分期比較見表1。

表1 63 例患者行PSMA PET/CT 檢查前、后的TNM 分期比較

2.3 PSMA PET/CT 檢查前、后治療方案比較

行PSMA PET/CT 檢查后63 例患者中31 例（49.21%）選擇根治性治療（根治性手術切除或根治性放療）為主的方案，32 例（50.79%）選擇系統治療（內分泌治療聯合化療或局部治療）為主的方案；14 例（22.22%）治療方案發生改變，其中12 例（19.05%）增加系統治療、1 例（1.59%）放棄局部放療，1 例（1.59%）由主動監測改為行前列腺根治性切除術。63 例患者臨床治療方案見表2。

表2 63 例患者臨床治療方案 例（%）

2.4 隨訪結果

63 例患者中3 例失訪，1 例因呼吸衰竭1 個月內死亡。59 例患者PSA 水平下降均超過50%。59 例患者中21 例（35.59%）PSA 水平降至不可測；11 例（18.64%）PSA 水平降至0.2 ng/mL 以下，實現完全生化緩解；3 例（5.08%）PSA 生化緩解后逐漸增高，達2.45～32.47 ng/mL。

3 討論

本研究結果顯示，PSMA PET/CT 對區域外淋巴結、骨轉移的檢出率高于傳統影像學檢查，導致53.97%（34/63）中高危前列腺癌患者的初始TNM 分期發生改變，并以N、M 分期上調為著。Donswijk等[7]研究發現，前列腺癌患者行PSMA PET/CT 檢查后23%患者的N 分期上調，9%患者的N 分期下調，13%患者的M 分期上調，23% 患者的M 分期下調，該結果與本研究結果均提示PSMA PET/CT 對中高危前列腺癌的初始TNM 分期產生較大影響。mp-MRI 雖廣泛用于評估前列腺癌T 分期及N 分期，但有研究顯示PSMA PET/CT 對原發病灶、轉移病灶的診斷效能以及對前列腺周圍組織是否受侵的評估準確性均高于mpMRI[8]，對骨轉移的診斷效能亦高于99Tcm-磷酸鹽骨掃描[9]。因此，有研究顯示PSMA PET/CT將成為中高危前列腺癌初始TNM 分期的首選影像學檢查，大多數患者無需進一步行影像學檢查[10-11]。

Roach 等[12]研究顯示，行PSMA PET/CT 檢查后21%初診患者的治療方案發生改變，與本研究的M分期上調使22.22%（14/63）患者改變了治療方案，并以系統治療增加為主的結果相似。Grubmueller 等[13]研究亦發現，由于PSMA PET/MRI 檢出更多的病灶，導致行前列腺根治性切除術的患者減少。對于高危前列腺癌，PSMA PET/CT 可導致超過50%的前列腺癌患者的治療方案發生改變[14]。但這些改變，尤其是系統治療增加對患者的生存質量及預后的影響還尚缺乏相關性研究，需前瞻性、大樣本量以進一步分析。

本研究隨訪結果發現，59 例患者生化緩解，54.24%（32/59）達到完全生化緩解，僅5.08%（3/59）生化復發，一定程度上反映臨床治療方案的有效性，但因本研究隨訪時間整體較短且各患者間長短不一，所以PSA 的短期反應結果不足以說明PSMA PET/CT 對患者的長期影響，不能僅根據PSA 水平下降來確定療效。

本研究存在一定局限性：1）為單中心研究，樣本量較小。2）為回顧性研究，每例患者的傳統影像學檢查項目、種類各不相同，部分項目的缺失可能使該部位病灶漏診，導致根據傳統影像學檢查的TNM 分期減低。3）未對本研究中的18F-PSMA-1 007 和68Ga-PSMA-11 兩種顯像劑分別分析，但有研究顯示這兩種顯像劑對于前列腺癌病灶檢出率基本一致，診斷效能相似[15-16]。

綜上所述，PSMA PET/CT 檢查后約50%中高危前列腺癌初始TNM 分期發生改變，N 分期及M 分期上調，并使超過20% 患者改變了治療方案。PSMA PET/CT 可成為中高危前列腺癌患者的全身腫瘤負荷評估的首選影像學檢查。