腫瘤抗體藥物偶聯物的研發進展和挑戰*

李博樂 馮紅蕾 魏楓 孟帥 吳春暖 張潔 任秀寶

抗體藥物偶聯物（antibody-drug conjugate，ADC）是新一代的以大分子為載體的靶向藥物，由抗體和小分子細胞毒藥物（載荷毒素）通過連接子形成偶聯物，利用抗體的靶向性，特異性識別靶細胞表面的抗原，經由網格蛋白介導的內吞作用進入細胞，通過裂解或酶解的方式，釋放細胞毒藥物，達到殺傷靶細胞的目的（圖1）。其獨特的構成方式，使其藥物設計、藥代動力學、藥效學、療效、不良反應甚至耐藥機制均不同于其他類型的藥物。Adcetris?和Kadcyla?等ADC 藥物相繼取得成功，顯示了此類藥物在抗腫瘤治療領域的巨大潛力，并引起了廣泛關注。截至2022年2月，美國食品藥品監督管理局（FDA）已批準12 款ADC 藥物上市，全球共有14 款ADC 藥物上市（表1）；同時，超過80 款ADC 藥物正在開展臨床試驗，適應證也拓展到更多的疾病領域[1]。

表1 全球已上市ADC 藥物概覽

表1 全球已上市ADC 藥物概覽 （續表1）

ADC 藥物自發展之初，經歷了三代技術變革，第一代ADC 使用鼠源單抗，存在免疫原性反應，載荷毒素活性較差，連接穩定性差，導致治療窗窄，安全性低；第二代ADC 采用人源化單抗，免疫原性降低，且靶向性和連接穩定性均有所提高；第三代ADC 在偶聯方式上有所改進，由隨機偶聯改為定點偶聯，并采用計量載荷毒素技術，使藥物-抗體偶聯比（drug-to-antibody ratio，DAR）的分布集中，增強療效的同時降低不良反應，改善了藥代動力學特性[2]。本文就ADC 藥物的靶點、抗體、載荷毒素、連接子及偶聯方式的進展進行綜述。

1 靶標抗原的選擇

靶細胞的識別和內吞是ADC 藥物發揮作用的基礎，一個有效的靶標抗原是將載荷毒素成功遞送進入目標細胞的關鍵驅動因素。隨著更多靶標抗原的發現，一些適于ADC 藥物靶點的關鍵特性如下：1）靶標抗原需要有特定的表達譜，即在藥物的作用部位（通常是腫瘤細胞）高表達，而在正常組織中低表達或不表達。2）靶點的內化和周轉率，控制著載荷毒素輸送至生物層的效率，影響藥物的活性。非內化或內化效率低使未內吞的藥物引發毒性，因此提高細胞的穿透效率對靶抗原的選擇很重要。3）靶標抗原的密度（受體拷貝數）同樣重要，從單抗與靶標抗原結合的機制出發，對于內化速率低的靶標抗原而言，載荷毒素的遞送效率對靶點密度更敏感[3]。

近年來也發展出一些多樣化的篩選方法，如基于mRNA 表達數據庫、TCGA 數據庫等分析ADC 藥物靶標的表達譜，但因mRNA 的局限，如未翻譯成蛋白質、產生的蛋白質不呈現在細胞表面、不能內化等因素，須謹慎解釋 mRNA 表達數據。也有報道利用基因組學和蛋白組學的方法候選mRNA 分析中掩蓋的靶標抗原從而發現潛在靶點。目前已上市的ADC 藥物針對血液腫瘤的靶點有CD19、CD22、CD30、BCMA等，針對實體瘤的靶點有HER2、TROP2、Nectin4、EGFR 和HF。實體瘤的抗原表達存在不穩定的問題，抗原缺失會造成耐藥問題，因此，除腫瘤細胞表達的抗原外，利用腫瘤微環境或腫瘤干細胞表達的抗原也已進入臨床階段，如CD25、CD205、B7-H3、DLL3、PTK7、5T4 等[4]，這些基因組產生突變的可能性更低，并能在腫瘤微環境中的特殊環境下響應斷裂，釋放藥物至腫瘤細胞外的基質，從此方向解決耐藥性問題。

2 抗體的選擇

抗體的選擇應滿足低免疫原性，低交叉反應活性，高靶點結合能力和在血漿中適宜的半衰期。

IgG 是目前已上市和在研ADC 藥物主要的抗體骨架。人類IgG 包含4 個亞型，分別為IgG1、IgG2、IgG3、IgG4，四者在恒定結構域和鉸鏈區有所不同，導致其與補體及Fcγ 受體的親和力及半衰期不同。因IgG1 亞型有豐度較高，較好地平衡免疫激活效應和半衰期的關系，更易開發，大多數ADC 藥物采用該亞型；IgG2 由不同的二硫異構體結構連接成復雜的鉸鏈區；IgG3 由于清除率過快而不被采用；而IgG4 因鉸鏈區的絲氨酸-脯氨酸突變可能形成半抗體或雙特異性抗體而造成脫靶效應，目前多采用S228P 點突變來克服此缺陷。IgG2 和IgG4 與補體及Fcγ 受體的親和力稍弱，抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用（antibodydependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）和補體依賴的細胞毒作用（complement-dependent cytotoxicity，CDC）效應相對較弱。研發過程中，為了提高藥物的效力或降低ADCC，CDC 效應疊加載荷毒素帶來的不良反應，而采用不同的IgG 亞型；或在相同亞型上進行去巖藻糖修飾或氨基酸突變等[5]。如曲妥珠單抗-美坦新偶聯物保留了曲妥珠單抗本身的特征，與HER2 結合并抑制PI3K-AKT 通路，發揮Fcγ 受體介導的ADCC 效應以增強藥物效力。而靶向CXCR4的先導ADC 713，為了減輕對造血干細胞和祖細胞的毒性，通過Fc 段N297A 的突變降低了ADCC 和CDC 效應，以實現低毒高效的目的[6]。

隨著抗體工程的發展，近年來出現了為增加抗原親和力及克服腫瘤異質性而采用的雙特異性抗體藥物偶聯物[7]；此外，抗體作為大分子，限制了其向腫瘤組織的遞送和滲透能力，為了提高滲透能力而采用的抗體片段藥物偶聯物[8]，多肽偶聯藥物，以及小分子配體偶聯藥物均成為目前研究的熱點。

3 載荷毒素的選擇

小分子細胞毒藥物作為ADC 藥物發揮殺傷腫瘤的主要組成部分，其毒性和理化特性會直接影響療效，其選擇需要考慮以下方面：1）具有較高的抗腫瘤活性，IC50范圍通常在10?10～10?12M[9]。毒素偶聯至抗體后仍保持穩定性和細胞毒活性，傳統的化療藥如甲氨蝶呤、長春花堿等，偶聯后細胞毒作用大幅降低，無法發揮殺傷能力。2）具有適當的親水性，確保偶聯物在生理條件下有較好的溶解度。疏水性過高，尤其是疊加DAR 值高的因素后，易誘發抗體聚集，引起藥物清除率和免疫原性增加，從而降低藥效。3）有適當的官能團，便于與連接子進行偶聯[10]。

目前已上市的ADC 藥物的載荷毒素主要有兩大類型，一類是微管蛋白抑制劑，另一類是DNA 破壞劑，見圖2。

3.1 微管蛋白抑制劑

微管對細胞的形態維持，細胞運動、分裂，胞內物質轉運和信號轉導均起著重要的作用。因其動態不穩定性，微管蛋白抑制劑可分為微管蛋白聚合抑制劑和促進微管蛋白聚合的穩定劑，代表藥物分別是長春堿類和紫杉烷類，已上市的ADC 載荷毒素多屬于前者。dolastatins-10 是海洋軟體動物Dolabellaauricularia的一種多肽，以其結構為基礎合成的單甲基auristatin E（MMAE）和單甲基auristatin F（MMAF），細胞毒性是長春堿的200 倍；MMAE 和MMAF 也是在研臨床試驗中采用最多的載荷毒素。Maytansine（美登素）從Maytenus 屬植物分離而得，經過半合成得到maytansinoids（美登素類化合物）如DM1、DM3、DM4，其細胞毒性是長春新堿的100 倍，三者的區別在于側鏈不同帶來的穩定性差異和連接方式的可選擇性。Tubulysins 分離自粘細菌培養物，IC50值為0.01～10 nM，其細胞毒性是紫杉醇的1 000 倍，但本身水溶性差，通過連接β-環糊精和聚乙二醇及納米顆粒的封裝，大幅提高了其水溶性和效力[11]。Cryptophycins（念珠藻素）從陸地藍綠藻分離而來，因穩定性和水溶性差，在體內無活性，經結構改造得到的cryptophycin 52 在皮摩爾濃度水平有抗腫瘤活性[12]。

3.2 DNA 破壞劑

DNA 破壞劑較微管蛋白抑制劑有更高的效力，其IC50值范圍通常在皮摩爾濃度水平，不依賴細胞周期，對非分裂細胞的殺傷更顯優勢。目前研發的載荷毒素DNA 破壞劑有四種作用機制[13]：1） DNA 雙鏈斷裂，代表藥物為calicheamicin（卡奇霉素），由Micromonospora echinospora 細菌分離得到，calicheamicin γ1 效力較高，其細胞毒性約為多柔比星的4 000 倍。2）DNA 烷基化，代表藥物duocarmycin（倍癌霉素），由Streptomyces zelensis 鏈霉菌分離得到，可與DNA 小溝結合，引起不可逆的烷基化。3）DNA嵌入，代表藥物為喜樹堿類似物，即拓撲異構酶Ⅰ抑制劑，如Exatecan mesylate（DX-8951f），經過氨基羥基乙酰化得到DS8201 的載荷部分），對MDR1 介導的耐藥細胞有效；再如SN-38，伊利替康的活性代謝物，比母體效力高約1 000 倍。4）DNA 交聯，代表藥物為吡咯并苯二氮?類化合物（pyrrolobenzodiazepines，PBD），可識別并交聯到DNA 小溝的特定序列，選擇性烷基化形成惰性的共價化合物。Anthramycin（安曲霉素）是第一個合成的PBD 化合物，目前已有超過10 個PBD 類似物在研。PBD 的二聚體使其體外效力提升了600 倍，此外，PBD 可以避免MDR1 介導的耐藥性[14]。

3.3 新型載荷毒素

除了上述兩類上市ADC 藥物采用的載荷毒素類型，近年來又發展出多種類型的載荷毒素，包括凋亡誘導劑（Bcl-xl 抑制劑）、RNA 剪接抑制劑、轉錄抑制劑、蛋白酶抑制劑[15]等。此外，將疾病相關信號通路的藥物作為載荷毒素，也將ADC 藥物拓展至腫瘤外的其他領域。

4 連接子的選擇

連接子是建立抗體與載荷毒素共價連接的部分，不僅關系到藥物的穩定性，還影響其藥代動力學、藥效學和治療窗。連接子應具有適當的穩定性，避免到達靶點前裂解而產生脫靶毒性；并能在作用位點快速裂解或酶解，釋放載荷毒素；同時還需保持適當的親水性，疏水性連接子偶聯疏水性載荷毒素促進ADC 藥物聚化，增加了MDR1 的外排和藥物清除，降低了藥物的效力。

為了增強連接子和載荷毒素連接的穩定性，近年來發展出一些新的連接策略，如組織蛋白酶特異性識別的肽鍵、糖苷酶可裂解的糖苷鍵、磷酸酶可裂解的磷酸二酯鍵等，利用這些化學觸發器，增強了裂解特異性的同時增加了藥物在血漿中的穩定性。如利用含有β-半乳糖苷鍵的鄰羥基保護的芳基硫酸鹽連接子，在PBS 和血漿中均表現出7 天的穩定性[16]。此外，簡化連接子結構以降低臨床前研究難度也是改進策略，如通過二硫鍵將載荷毒素與抗體上的工程化氨基酸直接相連，實現藥物在血液循環中的穩定性[17]。

連接子從載荷毒素的釋放機制上可分為可裂解連接子和不可裂解連接子（圖3）；從連接方法上分為化學依賴的連接和酶依賴的連接。

4.1 可裂解的連接子

4.1.1 pH 敏感的腙鍵 設計的初衷是偶聯物在胞內核內體（pH 5.0～6.0）或溶酶體（pH 約4.8）進行降解，但實際情況是藥物在血液循環（pH 7.4）中也存在不穩定的情況，易裂解而造成脫靶毒性。如輝瑞公司的Mylotarg?2010年自主退市，正是因為其初始劑量設置過高加上連接子不穩定造成的嚴重肝臟毒性[18]。目前，該類型連接子構成的ADC 藥物主要應用局限于血液腫瘤。

4.1.2 可還原的二硫鍵 l 在生理pH 條件下穩定，但容易受到硫醇的親核攻擊。腫瘤胞質中含大量的谷胱甘肽（1～10 mM），含有硫醇基團。因此，利用腫瘤細胞內外谷胱甘肽的濃度差，尤其是腫瘤細胞的氧化應激會提高胞內GSH 水平，實現裂解釋放載荷毒素。在二硫鍵旁插入甲基進一步增強此類連接子在血液循環中的穩定性。輝瑞公司的Mylotarg?和Besponsa?均采用此技術；另外，美登素類化合物因其酰胺鍵的β 位含有硫醇基團，而便于采用此種策略進行偶聯[19]。

4.1.3 組織蛋白酶B 特異性識別的二肽或多肽鍵組織蛋白酶B 在多種腫瘤細胞中過表達，該酶有很多底物，但優先識別苯丙氨酸-賴氨酸（Phe-Lys）和纈氨酸-瓜氨酸（Val-Cit）等序列，并裂解C-末端的肽鍵。Phe 和Val 作為疏水殘基，保持了在血漿中的穩定性，而Lys 和Cit 作為親水殘基，保證了水溶性并降低了藥物的聚集性。為了使載荷結構和單抗結構間利于酶的進入，引入一個無活性的間隔單元對氨基芐氧羰基（PABC），上述序列連接PABC 構成Val-Cit-PABC和Val-Ala-PABC 連接子[20]。代表藥物有美國Seagen公司的Adcetris?和Padcev?。值得注意的是，盡管該類型連接子較腙鍵和酯鍵有更好的穩定性，但Phe-Lys 的長期穩定性仍待提高。此外，不同序列的親疏水性不同，穩定性不同，可實現的的藥物DAR 值也有所區別。

4.1.4 糖苷酶可裂解的糖苷鍵 β-葡萄糖醛酸酶是一種糖苷酶，可水解多糖中的β-葡萄糖醛酸殘基，專屬性強；在腫瘤細胞和腫瘤間質均有分布，理論上提供了ADC 藥物在腫瘤微環境中發揮作用的可能性。結構上采用β-葡萄糖醛酸單元連接間隔單元構成連接子。該連接子的親水性使構成的ADC 藥物不易聚化，從而降低了藥物清除率而提高效力，且能負載更多的載荷毒素提高DAR 值，進一步提高藥物效力[21]。

4.1.5 （焦）磷酸酶可裂解的（焦）磷酸二酯鍵 該類酶在溶酶體中選擇性表達，結構是一種陰離子連接子，具有更好的親水性和穩定性。偶聯物內化后，通過內體-溶酶體的（焦）磷酸酶進行兩步酶切，裂解得到醇類化合物。釋放載荷藥物的速率取決于靠近（焦）磷酸結構的取代基，通過引入乙縮醛間隔單元加速藥物釋放[22]。但該類型連接子血漿穩定性稍差，需進行進一步修飾，如引入芳烴硫酸鹽[23]。

4.2 不可裂解的連接子

連接子部分不被裂解或酶解，藥物內化后依賴胞質或溶酶體對抗體部分的氨基酸進行酶解，釋放出與氨基酸殘基相連的載荷毒素。優點在于該類型連接子的ADC 藥物在血液循環中更穩定，缺點在于裂解的載荷結構連有帶電的氨基酸，影響其細胞的滲透性和活性[24]。采用這種類型連接子的ADC 藥物不具有“旁觀者效應”，即帶電荷的載荷毒素無法進行跨膜轉運，無法實現對靶抗原異質性表達的腫瘤細胞及腫瘤間質進行殺傷。因此，裂解后的載荷毒素須保持相當的抗腫瘤效力，這對載荷藥物結構的選擇和修飾提出了更高的要求。代表藥物有羅氏公司的Kadcyla?和GSK公司的Blenrep?。

因此，連接子的選擇要兼顧載荷毒素的結構和理化性質，使之利于連接并降低藥物的聚集；平衡親疏水性，保持穩定性和釋放效率。此外，酶依賴的連接子殘基單元在不同細胞或組織中的表達高低有別，可利用在腫瘤微環境中高表達的殘基設計連接子以進一步提高藥物效力。

5 偶聯方式的選擇

偶聯方式可分為隨機偶聯和定點偶聯。偶聯方式不僅會影響DAR，還會影響ADC 藥物的均一性。已上市的ADC 藥物大部分采用隨機偶聯的方式，將不同數量的載荷毒素連接至抗體的不同位點，組成不同DAR 的異構混合物。DAR 過高會導致藥物聚集，增加清除率，并可能因藥物在血液循環中釋放載荷毒素而造成不良反應。DAR 分布寬的ADC 混合物因藥代動力學、活性、安全性各不相同，導致穩定性、療效、生產的可重復性下降。定點偶聯技術可以決定載荷毒素結合的位點和數量，盡管尚未做到DAR 值單一，但使DAR 值分布集中，降低異質性水平，提高ADC 藥物的穩定性，改善了藥動學特性，使之更易預測。目前，對不同性質的載荷毒素及抗體類型，選擇何種位點特異性的修飾方法最優，尚難以預測。但隨著新型分析技術的應用，以及ADC 藥物臨床前及臨床數據的積累，將會發展出定點偶聯的選擇策略。

5.1 隨機偶聯

隨機偶聯產生的ADC 藥物DAR 值主要受藥物/抗體化學計量比的控制。

5.1.1 賴氨酸偶聯 此種偶聯方式可靠、高產，抗體上約有80 個賴氨酸殘基，具有高豐度的特點，其中有10 個可供連接[25]。缺點是偶聯后會得到連接在不同位點的不同DAR 值的產物，且有些賴氨酸殘基接近抗體的互補決定區，會影響抗體的特異性和親和力。DAR 的控制主要依靠載荷藥物/抗體的化學計量比。代表藥物有羅氏公司的Kadcyla?，輝瑞公司的Mylotarg?和Besponsa?。

5.1.2 半胱氨酸偶聯 人IgG1 抗體有4 個鏈間二硫鍵和12 個鏈內二硫鍵，鏈間二硫鍵不影響抗體穩定性，與馬來酰亞胺的連接子反應，產生DAR 值為2、4、6、8 的ADC 藥物[25]。由于結合位點數量有限和巰基的獨特反應性，用半胱氨酸作為連接位點有助于控制DAR，降低異質性。代表藥物有Seagen 公司的Adcetris?。

5.2 定點偶聯

5.2.1 對天然抗體的位點特異性修飾 在不改變抗體結構的基礎上，利用不同方法對抗體的不同位點進行修飾：1）化學法修飾氨基酸：利用可逆分子間反應將“化學關鍵蛋白”置于抗體的賴氨酸殘基，其官能團與賴氨酸殘基上可逆地形成亞胺，從而實現標記蛋白的目的。然后，關鍵蛋白通過試劑中的環氧化物與近端組氨酸殘基反應以調節位點的選擇性。最后通過酰胺鍵與連接子及載荷藥物偶聯[26]。Matos 等[27]采用烯酸磺酰試劑可控地修飾蛋白質中最親核（pKa 最低）的賴氨酸殘基，即選擇性地修飾單一賴氨酸殘基，大幅降低異質性。也有多項報道利用自降解的馬來酰亞胺，即通過鄰近的官能團，如伯胺、聚乙二醇、N-芳烴催化馬來酰亞胺開環，以實現與半胱氨酸選擇性的反應[28]。2）二硫鍵橋連：ThioBridge?技術利用雙砜烷基化抗體鏈間還原型二硫鍵的巰基基團，從而以共價方式重新連接二硫鍵并和連接子偶聯，根據連接子上載荷藥物的數量，可形成DAR 4、8、16 的偶聯物，所得的偶聯物保留了與抗原的親和力，并在血液中穩定[29]。成熟的交聯試劑除雙砜外，還有新型馬來酰亞胺和噠嗪類化合物。該技術的優點是反應動力學和產物均質性好，糖基化模式不受影響；缺點是可能形成鏈間錯位橋連。3） 糖基化修飾 IgG 的Fc 片段重鏈的CH2 結構域N297 位置包含1 個N-聚糖，因與可變區抗原結合位點相距較遠，其修飾幾乎不影響抗體的抗原結合能力；加上不同抗體類型的糖基化模式保守，簡化了修飾難度，是一個很好的位點特異性修飾連接點[30]。具體的方法為：①糖氧化，氧化聚糖為醛，與酰肼修飾的連接子進行偶聯；為了降低異質性，將對氧化劑（如高碘酸鹽）敏感的唾液酸殘基引入抗體N-聚糖，降低氧化劑的濃度，并使氧化只針對該殘基。②內切糖苷酶，催化水解非末端糖殘基間的多糖鏈，水解后，糖基被連接到新的末端殘基上，從而功能化糖鏈的核心結構，以便連接子的偶聯。③糖基轉移酶，對抗體進行修剪，去除特定的糖殘基，然后通過酶催化，產生疊氮化物或酮的標記，以便連接子偶聯。該技術的優點是產物均質化，不改變氨基酸序列；缺點是糖基化特征在免疫識別中起重要作用，修飾的同時要避免影響。

5.2.2 工程化抗體的位點特異性修飾 利用不同的方法在抗體結構上引入天然或非天然的氨基酸：1）化學法引入工程化氨基酸 THIOMAB?技術在抗體兩個重鏈上引入新的半胱氨酸殘基，經部分還原暴露反應性的硫醇，用于連接子偶聯。經過改造的半胱氨酸技術能夠穩定生成DAR 為2 的高度同質ADC（占比高達92.1%）。在此基礎上，新方法不斷提升DAR，包括通過將半胱氨酸殘基進行硫醇芳基化和使用二溴重新橋接二硫鍵，這兩種方法將得到DAR 值分別為4.4 和4 的ADC[31]。在抗體的不同位置工程化半胱氨酸改造，產物的抗原結合、內源穩定性和效力不同，具有低溶劑可及性和局部正電荷的半胱氨酸殘基在血漿中更穩定。該技術的優點是產物均質化，通過修飾可調反應性和穩定性；缺點是需進行基因工程。2）酶法插入工程化氨基酸：采用特定的酶，識別特定的氨基酸序列，經修飾暴露出反應基團，與相應的連接子進行偶聯。如SMARTag 技術，創建了特定氨基酸序列標簽Cys-X-Pro-X-Arg，利用甲酰甘氨酸生成酶（FGE）識別其中的半胱氨酸，并氧化位甲酰甘氨酸，修飾后的抗體可與醛基特異性的連接子進行偶聯[32]。再如利用微生物谷氨酰胺轉胺酶（MTG），催化去糖基化抗體的295位谷氨酰胺側鏈與伯胺之間形成共價鍵。單抗的重鏈Fc 段均含有谷氨酰胺殘基，只要酰基受體含有伯胺，就可以進行偶聯，并產生均一的DAR 值為2 的偶聯物[33]。該技術的優點是酶法反應條件溫和，特異性高，產物均質化，可改變DAR；缺點是需進行基因工程。3）引入非天然氨基酸：利用定位突變方法在克隆基因上產生1 個終止密碼，由tRNA/氨酰tRNA 合成酶在轉錄mRNA 上識別，再經肽酰轉移酶及延伸因子的催化將非天然氨基酸（ncAA）引入肽鏈的特定位置。從而使非天然氨基酸整合到抗體序列中，形成定點修飾。引入的位置要遠離抗原結合區，鉸鏈區以及已知對Fc 受體重要的殘基，位點可暴露于溶劑且易于偶聯。引入的ncAA 不能引起免疫原性，能充分進行共軛反應，目前成熟的有酮類、疊氮類、環丙烯類或二烯類官能團[34]。如通過在抗體中引入β-乙酰苯丙氨酸（pAcPhe），含有天然氨基酸中沒有的酮，酮官能團與烷氧基胺間可形成肟鍵，該鍵在生理條件下非常穩定[35]。該技術的優點是產物均質化，通過修飾可調反應性和穩定性；缺點是需進行基因工程。

6 結語

ADC 藥物的作用機制獨特，經過三代技術的發展，其穩定性，DAR 值均一性和抗腫瘤活性均得到提升，治療窗也得以拓寬，對其作用機制的深入理解使其在抗原選擇、抗體修飾、載荷藥物篩選、連接子的構建和偶聯方式的改進及工藝標準的提高上均有突破，這使更多的ADC 藥物能夠上市，并讓患者獲益。但同時也應注意，ADC 藥物的已知架構與臨床獲益、不良反應及耐藥間的聯系仍需進行探索。目前，多個候選藥物和ADC 創新療法處于研究階段，該類藥物在腫瘤微環境中的影響也在探索中，其安全和廣泛使用還需要進行藥效學和安全性生物標志物的研究。隨著臨床試驗的深入，僅適用于化療藥物或抗體藥物的研究方法可能無法預測ADC 藥物的臨床表現，因此還需開展一系列的臨床和基礎研究解決各種問題。

此外，ADC 藥物構成元素多樣，使其技術平臺的應用潛力巨大：1）替換抗體部分可以構成多肽偶聯藥物，核酸適體偶聯藥物等，而替換載荷細胞毒藥物部分可以構成抗體免疫刺激偶聯藥物，抗體寡核苷酸偶聯藥物等。2）該類藥物及技術平臺針對的疾病不局限于腫瘤，通過拓展至抗體+抗菌藥，抗體+Toll 樣受體激動劑等，已形成多樣化的藥物創新模式。