中國抗癌協會腦膠質瘤整合診治指南（精簡版）*

中國抗癌協會腦膠質瘤專業委員會

腦膠質瘤（glioma）是一種起源于神經膠質細胞的腫瘤，是最常見的原發性顱內腫瘤，約占所有惡性腦腫瘤的80%[1]。腦膠質瘤具有高致殘率、高復發率特征，嚴重威脅患者生命，影響生存質量，給患者個人、家庭乃至社會帶來沉重負擔。

隨著分子遺傳學檢測技術的進步和大量臨床試驗的開展，腦膠質瘤的分型越來越清晰，傳統診療方案及新型診療方案也逐漸精確化、標準化。針對中國人群，本指南結合國內長期以來的腦膠質瘤研究成果和國際最新進展，旨在形成適合中國醫生、針對中國人群的腦膠質瘤臨床診療指南，使國內相關從業人員能夠與時俱進，更好地服務于腦膠質瘤患者，并推進國內腦膠質瘤臨床與基礎研究發展。

1 流行病學

根據全球最新統計，2016年全球累計330 000 例中樞神經系統腫瘤病例和227 000 例死亡病例[2]。中國是中樞神經系統腫瘤發生病例和死亡病例最多的三大國家之一[2]。全世界每年每10 萬人中約有5～6 例腦膠質瘤發病[3-4]。腦膠質瘤的總體預后與患者年齡、基礎狀況、腫瘤級別、腫瘤部位、切除程度、分子變異、治療反應和社會家庭等多種因素相關。總體來講，中國人群低級別膠質瘤（WHO 2 級）、間變性膠質瘤（WHO 3 級）和膠質母細胞瘤（WHO 4 級）的中位生存時間分別約為78.1、37.6 和14.4 個月。

2 診斷與評估

2.1 臨床表現

腦膠質瘤缺乏特異性臨床癥狀，主要包括顱內壓增高、神經功能和認知功能障礙以及癲癇發作等。

2.1.1 顱內壓增高 主要由腫瘤占位效應引起，表現為頭痛、嘔吐和視乳頭水腫。急性顱內壓增高可引發意識障礙、基礎生命體征不穩等腦疝相關征象，危及生命。

2.1.2 神經功能和認知功能障礙 腦膠質瘤可直接刺激、壓迫和破壞腦組織結構，導致神經功能和認知功能障礙，其臨床表現與腫瘤累及的腦功能區直接相關。

2.1.3 癲癇 腦膠質瘤因腫瘤的直接壓迫、浸潤或異常代謝，常可繼發癲癇發作癥狀。膠質瘤相關癲癇發病率高，約65%～90%的低級別膠質瘤和40%～64%的高級別膠質瘤患者伴有癲癇發作。

2.2 影像學檢查

神經影像學檢查對腦膠質瘤的診斷和治療非常重要：1）用于定位診斷，確定腫瘤大小、范圍與周圍重要結構的毗鄰關系及形態學特征等；2）提出功能狀況的診斷要求，如腫瘤生長代謝、血供狀態及對周邊腦組織的侵襲程度等。當前主要的影像學手段有CT、MRI 和PET-CT 等。

2.2.1 CT 主要顯示腫瘤病變組織與正常腦組織的密度差值；特征性密度表現如鈣化、出血及囊性變等；病變累及部位、水腫狀況及占位效應等；CT 顯示鈣化明顯優于MRI，可輔助判斷腫瘤性質。

2.2.2 MRI 術前診斷腦膠質瘤最重要的常用影像學檢查，能夠顯示腫瘤出血、壞死、水腫組織等不同信號強度差異及占位效應，并可顯示病變的侵襲范圍。

2.3 組織病理與分子病理整合診斷

2.3.1 《WHO 中樞神經系統腫瘤分類標準》（第五版） 腦膠質瘤是一組具有膠質細胞表型特征的神經上皮腫瘤的總稱。2021年發布的《WHO 中樞神經系統腫瘤分類標準》（第五版），整合了腫瘤的組織學特征和分子表型，提出了新的腫瘤分類標準。此標準是目前腦膠質瘤診斷及分級的重要依據（表1）。

表1 2021年《WHO 中樞神經系統腫瘤分類標準》（第五版）

2.3.2 腦膠質瘤常用分子病理檢測指標 根據2021年《WHO 中樞神經系統腫瘤分類標準》（第五版）與中樞神經系統腫瘤分類分子信息和實踐方法委員會（cIMPACT-NOW）的推薦建議，膠質瘤的病理診斷應整合組織學分型和相關分子標記物[5-8]。組織病理學可以為膠質瘤提供基本的形態學診斷，分子病理學可提供更多的腫瘤分子遺傳學變異特征，可直接影響臨床預后及治療方案的選擇[9]。盡管如此，分子病理學診斷并不能完全取代組織病理學診斷，后者仍是病理診斷的基石。目前常規推薦用于膠質瘤分子病理診斷及治療指導的分子標記物[10]見表2。

2.3.3 腦膠質瘤整合病理診斷流程 當前推薦的膠質瘤整合病理診斷流程見圖2，主要整合了腦膠質瘤的組織學分型和分子特征[10-11]。分子特征可以提供腫瘤生物學行為相關信息，并可對患者預后或治療反應進行初步判斷，已被推薦進入臨床實踐的診斷。

根據cIMPACT-NOW 的推薦意見，對腫瘤惡性度級別的診斷，cIMPACT-NOW 還建議以阿拉伯數字（1～4）取代原來的羅馬數字（Ⅰ～Ⅳ）。對IDH1/2突變狀態，若免疫組織化學檢測顯示IDH1R132H 突變蛋白陰性，并且測序亦提示IDH1R132 和IDH2R172 基因突變為陰性，則可做出IDH 野生型診斷。少突膠質細胞瘤/間變性少突膠質細胞瘤以IDH 突變和染色體1p/19q 聯合缺失為特征，并根據組織學特征分別診斷為WHO 2 級或3 級，其他診斷性指標還包括TERT 啟動子突變、CIC 和（或）FUBP1 突變等。

3 常規治療策略

3.1 總體建議

腦膠質瘤的治療需要開展多學科整合診治，包括手術切除、放化療、系統性治療和支持治療等。在腦膠質瘤的治療過程中，需要整合考慮患者年齡、基礎狀態、病情狀態和腫瘤綜合分型等因素。

患者確診時的年齡和病情狀態是其生存預后最主要的影響因素。此外，腫瘤的分子遺傳學特征，特別是染色體IDH 突變狀態、1p/19q 聯合缺失和MGMT啟動子甲基化狀態，已成為腦膠質瘤分型分類和輔助治療的重要依據。

3.2 外科手術治療

外科手術是腦膠質瘤的首選治療，原則是最大范圍安全切除腫瘤，目的包括：解除占位征象和緩解顱內高壓癥狀；解除或緩解因腦膠質瘤引發的相關癥狀，如繼發性癲癇等；獲得病理組織和分子病理，明確診斷；降低腫瘤負荷，為后續整合治療提供條件[12-13]。

3.2.1 手術治療方式 腦膠質瘤的手術治療方式主要分為腫瘤切除術和病理活檢術。

1）腫瘤切除術適應證和禁忌證。適應證：CT 或MRI 提示顱內占位；存在明顯顱內高壓及腦疝征象；存在由腫瘤占位引起的神經功能障礙；有明確癲癇發作史；患者自愿接受手術。禁忌證：嚴重心、肺、肝、腎功能障礙及復發患者，一般狀況差，不能耐受手術；其他不適合接受神經外科開顱手術的禁忌證。

2）病理活檢術適應證和禁忌證。適應證：合并嚴重疾病，術前神經功能狀況差；腫瘤位于優勢半球，廣泛浸潤性生長或侵及雙側半球；腫瘤位于功能區皮質、白質深部或腦干部位，無法滿意切除；需要鑒別病變性質。禁忌證：嚴重心、肺、肝、腎功能障礙及復發患者，一般狀況差不能耐受手術；其他不適合接受神經外科手術的禁忌證。

3.2.2 功能區膠質瘤手術策略 現代神經科學認為大腦的功能區分布是高度復雜的拓撲網絡結構[14]，各部分之間既相對獨立又高度統一，所有認知功能均是此巨大網絡內互動的結果。功能區膠質瘤往往侵犯拓撲網絡結構的關鍵節點或連接，可直接或間接造成運動、語言、認知和記憶等神經功能損傷。

喚醒狀態下切除腦功能區膠質瘤手術已被國內外神經外科視為最大限度安全切除腦功能區膠質瘤的重要技術。適應證主要包括：①病變累及腦功能區或手術切除范圍涉及腦功能區皮質及皮質下白質纖維的膠質瘤；②年齡>14 周歲；③無明確精神病史或嚴重精神癥狀；④意識清醒，認知功能基本正常，術前能配合完成指定任務。禁忌證主要包括：①年齡<14 周歲（相對禁忌）或心理發育遲滯者；②明確精神病史；③認知功能差，術前不能配合完成指定任務者；④嚴重心、肺、肝、腎功能障礙不能進行手術者；⑤其他不適合接受神經外科開顱手術的禁忌證；⑥拒絕接受喚醒手術者；⑦睡眠呼吸暫停綜合癥患者。

1）術前影像學檢查與評價：術前多模態影像學檢查可幫助臨床醫師了解病變侵襲范圍及其與周圍功能結構的關系，正確判定病變與腦功能區的相對邊界，有利于制定個體化最優手術方案。強烈推薦：T1、T2、Flair、T1 增強、BOLD、DTI 檢查。推薦：MRA、MRV、PWI 檢查。

2）術中影像學技術：強烈推薦：神經導航系統。推薦：可使用術中MRI、術中超聲等。

3）術中腦功能定位技術：強烈推薦：直接電刺激定位功能區皮質及皮質下功能通路。推薦：神經導航結合術前功能磁共振（BOLD、DTI）；皮質體感誘發電位定位中央溝，持續經皮質運動誘發電位監測運動通路完整性。

3.2.3 圍手術期處理 1）術前處理：若術前出現明顯顱內高壓癥狀，應及時給予脫水藥物緩解顱內高壓；若存在明顯腦積水，可考慮先行腦室腹腔分流術或腦室穿刺外引流術。

2）術后處理：脫水藥物降顱壓治療，并適當使用激素穩定神經功能狀態；積極防治顱內感染；糾正電解質紊亂；應用抗癲癇藥物預防癲癇發作。

3.2.4 腦膠質瘤手術切除程度的判定 腫瘤切除程度是腦膠質瘤生存預后的重要影響因素之一。強烈推薦：腦膠質瘤術后24～48 h 內復查MRI，高級別腦膠質瘤以MRI 增強、低級別腦膠質瘤以T2/FLAIR 的容積定量分析為標準，并以此作為判斷后續治療療效或腫瘤進展的基線（RANO 標準），將腫瘤切除程度分為4 個等級：即全切除、次全切除、部分切除及活檢。

3.2.5 腦膠質瘤分子特征與手術獲益 最新研究證實膠質瘤分子生物標志物與腫瘤切除程度密切相關[15]。隨著基于術前影像學的分子亞型分析[16]或術中快速分子病理學技術[17]的發展，目前可在術前或術中進行腦膠質瘤的分子病理學診斷。對于某些分子病理亞型的腫瘤，全切除（GTR）甚至超全切除是必須的，而對于另一些分子病理亞型，全切除不但不能提高生存獲益，反而會增加術后并發癥風險。

綜上所述，彌漫性腦膠質瘤患者的手術治療策略及推薦證據級別見圖3。

3.3 放療

放療通常是在明確腫瘤病理后，采用6～10 MV直線加速器，常規分次、擇機進行。立體定向放療（SRT）不適用于腦膠質瘤的初治。

3.3.1 低級別腦膠質瘤 低級別膠質瘤術后放療適應證、最佳時機、放療劑量等一直存在爭議，目前通常根據預后風險高低來制訂治療策略。

危險因素：年齡≥40 歲、腫瘤未全切除、瘤體大、術前神經功能缺損和IDH 野生型等是預后不良因素。對于腫瘤未全切除或年齡≥40 歲者，推薦積極行早期放療和（或）化療。年齡<40 歲且腫瘤全切除的患者，可選擇密切觀察，腫瘤進展后再行治療。

3.3.2 高級別腦膠質瘤 對于高級別腦膠質瘤，手術是基礎治療，放/化療等是不可或缺的重要輔助治療手段，高級別膠質瘤接受術后放療可取得顯著的生存獲益。

1）放療劑量：推薦放療照射總劑量為54～60 Gy，1.8～2.0 Gy/次，分割30～33 次，每日1 次，腫瘤體積較大和（或）位于重要功能區及WHO 3 級間變性膠質瘤，可適當降低照射總劑量。盡管3D-CRT 或IMRT 能夠提高靶區適形度，減少正常組織受量，最大限度地縮小照射體積，能夠給予靶區更高的放療劑量，但提高劑量后的療效尚未得到證實，盲目提高照射總劑量或提高分次量，應十分慎重。

2）聯合放化療：放療和TMZ 同步應用

①GBM：強烈推薦成人初治者放療聯合TMZ（75 mg/m2）同步化療，并隨后6 個周期TMZ 輔助化療，放療中和放療后應用TMZ，可顯著延長生存期，這一協同作用在MGMT 啟動子區甲基化患者中最為明顯。

②WHO 3 級膠質瘤：對于存在1p/19q 聯合缺失者對化療和放療更敏感，放療聯合PCV 化療是一線治療方案。目前TMZ 對WHO 3 級腫瘤的治療初步顯示療效，且不良反應更少。

3.3.3 復發腦膠質瘤 評估復發腦膠質瘤再放療的安全性時，應充分考慮腫瘤的位置及大小。由于復發前多接受過放療，對于復發的較小病灶回顧性研究多采用立體定向放射外科治療（SRS）或低分割SRT 技術，而對于傳統的分割放療研究多集中在體積相對較大的復發病灶，應充分考慮腦組織的耐受性和放射性腦壞死的發生風險。放療聯合藥物治療可推薦貝伐珠單抗及TMZ，聯合治療能夠延長部分患者的無進展生存期和總生存期。

3.3.4 放射性腦損傷 放療對腦組織損傷依據發生時間和臨床表現分為三種類型：急性（放療后6 周內發生）、亞急性（放療后6 周至6 個月發生）和晚期（放療后數月至數年）。急性損傷表現為顱高壓征象，如惡心、嘔吐、頭痛和嗜睡等。常為短暫而且可逆，應用皮質類固醇可緩解癥狀。晚期放射反應常為進行性和不可逆的，包括白質腦病、放射性壞死和其他各種病變。

3.4 藥物治療

化療可提高腦膠質瘤患者生存期。對于高級別腦膠質瘤，由于其生長及復發迅速，積極有效的個體化化療更有價值。其他藥物治療手段還包括分子靶向治療、免疫治療等，目前均尚在臨床試驗階段。鼓勵有條件及符合條件的患者，在不同疾病階段參加藥物臨床試驗。

3.4.1 低級別腦膠質瘤 目前對于低級別腦膠質瘤的化療存在一定爭議，主要包括：化療時機、化療方案的選擇、化療與放療次序的安排等。根據目前證據，對于有高危因素的低級別腦膠質瘤患者，應積極考慮包括化療在內的輔助治療。伴有1p/19q 聯合缺失的患者，可優先考慮化療，而推遲放療的時間。高風險低級別腦膠質瘤的推薦化療方案包括：PCV 方案，TMZ單藥化療，TMZ 同步放化療。

2）WHO 3 級膠質瘤化療：對于WHO 3 級膠質瘤，目前尚無標準方案，推薦在分子病理指導下選擇放療聯合TMZ 輔助化療，放療同步聯合輔助TMZ 化療，放療聯合PCV 化療，或參加可行的臨床試驗。

3）GBM 化療（年齡≤70 歲）：對于KPS≥60 分的患者，若存在MGMT 啟動子區甲基化，推薦常規放療加同步和輔助TMZ 化療加或不加電場治療，還可推薦常規放療加同步和輔助TMZ 聯合洛莫司汀化療，或接受可行的臨床試驗；對于MGMT 啟動子區非甲基化和甲基化情況不明確者，推薦放療加同步和輔助TMZ 化療加或不加電場治療，單純標準放療，或接受可行的臨床試驗。

對于KPS<60 分的患者，推薦在短程放療的基礎上，加或不加同步和輔助TMZ 化療；存在MGMT 啟動子區甲基化的患者，也可單獨采用TMZ 化療，或姑息治療。

3.4.2 高級別腦膠質瘤 1）經典化療方案：①Stupp方案：在放療期間口服TMZ 75 mg/（m2·d），連服42 天；間隔4 周，進入輔助化療階段，口服TMZ 150～200 mg/（m2·d），連用5 天，每28 天重復，共6 個周期。

②PCV 方案：甲基芐肼（PCB）60 mg/（m2·d）第8～21 天，洛莫司汀（CCNU）110 mg/（m2·d）第1 天，長春新堿（VCR）1.4 mg/m2第8、29 天，8 周為1 個周期。

3.4.3 復發腦膠質瘤 目前尚無針對標準治療后復發腦膠質瘤的標準化療方案。如為高級別復發腦膠質瘤，強烈建議接受適當可行的臨床試驗；如無合適的臨床試驗，可嘗試采用靶向治療或鉑類等藥物治療。

綜上所述，腦膠質瘤臨床綜合診療流程與推薦證據級別見圖4。

3.5 臨床療效評估與隨訪

神經腫瘤治療反應評估工作組（RANO）主要致力于改善神經腫瘤反應評估質量和治療終點選擇，尤其關注和針對各項臨床試驗的評估工作。目前，腦膠質瘤治療反應的評估主要依據RANO 標準（表2）。

表2 神經腫瘤臨床療效評價方法（RANO 標準）

3.6 腫瘤復發與進展

目前，腦膠質瘤復發/進展后的治療標準并不統一。常用治療選擇包括再次手術切除、再次放療、洛莫司汀或貝伐單抗等系統性治療以及支持治療等，具體取決于患者年齡、神經功能狀態、KPS 評分、復發/進展模式和先前的治療方法等。

3.7 支持性治療

膠質瘤患者通常在整個疾病過程中遭受嚴重的、進行性的神經功能障礙。隨著疾病的發展，患者需要更高水平的護理和社會性支持。支持性治療和姑息性治療也適用于KPS 評分較低、病灶較大或多灶的膠質瘤患者，尤其是在活檢后無法進一步治療的患者。

癲癇發作是膠質瘤患者的常見癥狀，需要長期抗癲癇治療。原則應以控制癲癇發作的最低藥物劑量為目標。左乙拉西坦因其安全性和與其他常用藥物的相互作用相對較少，目前被常規推薦用于膠質瘤患者。

皮質類固醇激素常用于控制腫瘤相關水腫，改善臨床癥狀。對于無癥狀患者，建議盡量減少皮質類固醇激素的使用甚至停用[18]。

4 新型輔助治療策略

4.1 腫瘤電場治療

腫瘤治療電場（TTFields）是一種通過抑制腫瘤細胞有絲分裂發揮抗瘤作用的治療方法，用于腦膠質瘤的電場治療系統是一種便攜式設備，通過貼敷于頭皮的轉換片產生中頻低場強腫瘤治療磁場。目前研究顯示腫瘤電場治療安全有效，不良反應小，且對患者生存質量無明顯影響，推薦用于新診斷GBM 和復發高級別腦膠質瘤的輔助治療[19]。

4.2 分子靶向治療

隨著腫瘤分子遺傳學的不斷發展，醫學腫瘤學的研究也取得了巨大進步。既往研究報道FGFR3-TACC3 陽性的膠質瘤接受FGFR 抑制劑治療具有一定療效。MET 融合基因存在于約10%的兒童GBM[20]和約15%的成人繼發性GBM 患者（PTPRZ1-MET）[21]中，研究發現MET 抑制劑可抑制異種移植瘤模型中伴有MET 融合基因的腫瘤生長。

盡管目前關于惡性膠質瘤的靶向治療尚未顯示出明顯的生存獲益，但采取標準治療方案與新型治療方法相整合的多模式治療，可能會改善膠質瘤患者的預后和生存質量。

4.3 免疫治療

目前針對GBM 的免疫治療方法包括腫瘤疫苗接種、溶瘤病毒、免疫檢查點抑制劑和CAR-T 細胞治療等[22]。當前針對膠質瘤的免疫治療手段仍然處于臨床前期或臨床試驗階段之中，尚未篩選出效果確切的治療手段。

5 康復及緩和治療

腦膠質瘤患者術后大多存在不同程度的生理功能和社會心理方面的障礙。合理適度的康復治療能夠有效降低腦膠質瘤相關致殘率。此外，全面的緩和治療也可有效減輕腦膠質瘤患者的癥狀負擔，并改善患者的生存質量。

指南委員會

主編

江 濤 首都醫科大學附屬北京天壇醫院

副主編

馬文斌 北京協和醫院

蔣傳路 哈爾濱醫科大學附屬第二醫院

尤永平 江蘇省人民醫院

毛 穎 復旦大學附屬華山醫院

邱曉光 首都醫科大學附屬北京天壇醫院

康春生 天津醫科大學總醫院

李 剛 山東大學齊魯醫院

毛 慶 四川大學華西醫院

楊學軍 清華大學附屬北京清華長庚醫院

秦智勇 復旦大學附屬華山醫院

劉志雄 中南大學湘雅醫院

王偉民 中國人民解放軍南部戰區總醫院

魏新亭 鄭州大學第一附屬醫院

李文斌 首都醫科大學附屬北京天壇醫院

劉云會 中國醫科大學附屬盛京醫院

于如同 徐州醫科大學附屬醫院

余新光 中國人民解放軍總醫院

康德智 福建醫科大學附屬第一醫院

牟永告 中山大學附屬腫瘤醫院

編寫組組長

王 磊 首都醫科大學附屬北京天壇醫院

張 偉 首都醫科大學附屬北京天壇醫院

編寫組成員（按姓氏筆畫排序）

王 政 首都醫科大學附屬北京天壇醫院

王 裕 北京協和醫院

王 樑 空軍軍醫大學唐都醫院神經外科

王引言 首都醫科大學附屬北京天壇醫院

王志亮 首都醫科大學附屬北京天壇醫院

方晟宇 首都醫科大學附屬北京天壇醫院

劉 幸 北京市神經外科研究所

劉彥偉 首都醫科大學附屬北京天壇醫院

李守巍 首都醫科大學三博腦科醫院

李連旺 北京市神經外科研究所

李冠璋 北京市神經外科研究所

楊 沛 首都醫科大學附屬北京天壇醫院

吳陳興 首都醫科大學三博腦科醫院

張 忠 首都醫科大學附屬北京天壇醫院

張傳寶 首都醫科大學附屬北京天壇醫院

陳寶師 首都醫科大學附屬北京天壇醫院

單 俠 首都醫科大學附屬北京天壇醫院

保肇實 首都醫科大學附屬北京天壇醫院

柴睿超 北京市神經外科研究所

游 贛 首都醫科大學附屬北京天壇醫院

樊 星 北京市神經外科研究所

顏 偉 江蘇省人民醫院

執筆人

張 偉 首都醫科大學附屬北京天壇醫院

王 政 首都醫科大學附屬北京天壇醫院