血清Galectin-3、MMP-9表達(dá)與急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓治療后神經(jīng)功能缺損的相關(guān)性

謝 馨， 周新平， 范 進(jìn)

靜脈溶栓是治療急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)的首要方法，但部分AIS患者在接受靜脈溶栓后神經(jīng)功能缺損出現(xiàn)加重[1]，尋找與靜脈溶栓治療后神經(jīng)功能缺損加重的相關(guān)指標(biāo)，對改善患者預(yù)后十分必要。目前，頭部CT或MRI可評估AIS患者溶栓后神經(jīng)功能缺損情況，但對于預(yù)測價(jià)值相對滯后[2]。半乳糖凝集素-3(Galectin-3)與免疫炎癥反應(yīng)及動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)[3]。研究指出，Galectin-3是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊大小和斑塊不穩(wěn)定的重要標(biāo)志物，且和病變血管數(shù)量存在相關(guān)趨勢[4]。基質(zhì)金屬蛋白酶-9(Matrix metalloproteinase-9，MMP-9)在正常腦組織中低表達(dá)，但在AIS患者中表達(dá)增加[5,6]。綜上，血清Galectin-3、MMP-9水平或可能對AIS患者靜脈溶栓治療后神經(jīng)功能缺損有關(guān)?；诖?，本研究將重點(diǎn)觀察血清Galectin-3、MMP-9水平與AIS患者靜脈溶栓治療后神經(jīng)功能缺損的關(guān)系?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析，收集2020年10月-2021年11月在醫(yī)院接受靜脈溶栓治療的100例AIS患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[7]中關(guān)于AIS的診斷標(biāo)準(zhǔn)；首次接受溶栓治療；發(fā)病至溶栓時(shí)間<4.5 h；資料完整，包括實(shí)驗(yàn)室檢查資料及基線資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝腎功能不全；合并惡性腫瘤；合并感染性疾病；存在腦出血；冠心病及呼吸衰竭；合并血液系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)疾病。

1.2 方 法

1.2.1 神經(jīng)功能缺損評估方法 采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分[8]評估所有患者的神經(jīng)功能缺損情況，包括面癱、感覺、語言、視野等11個(gè)項(xiàng)目，總分為42分，分?jǐn)?shù)越高說明患者的神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。其中NIHSS評分在0～14分納入輕中度組，NIHSS評分≥15分納入重度組。

1.2.2 基線資料統(tǒng)計(jì)方法 設(shè)計(jì)基線資料調(diào)查表，詳細(xì)統(tǒng)計(jì)兩組患者的基線資料，包括一般資料：性別(男、女)、年齡、發(fā)病至入院時(shí)間、合并糖尿病(是、否，符合糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9])、合并高血壓(是、否，符合高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10])、梗死部位(前循環(huán)、后循環(huán))、大面積梗死(是、否)。實(shí)驗(yàn)室檢查資料：溶栓前，取患者的外周靜脈血3 ml，3000 r/min離心10 min，離心半徑為15 cm，分離上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清Galectin-3、MMP-9水平。

2 結(jié) 果

2.1 AIS患者溶栓后神經(jīng)功能缺損情況 溶栓后，經(jīng)評估100例AIS患者NIHSS評分在0～14分71例，占比71.00%(71/100)，納入輕中度組，NIHSS評分≥15分29例，占比29.00%(29/100)，納入重度組。

2.2 輕中度組與重度組患者的基線資料比較 輕中度組與重度組患者血清Galectin-3、MMP-9水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，組間性別、年齡、發(fā)病至入院時(shí)間、合并糖尿病、合并高血壓、梗死部位、大面積梗死比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。

表1 輕中度組與重度組患者的基線資料比較

2.3 血清Galectin-3、MMP-9水平與AIS患者溶栓治療后神經(jīng)功能缺損關(guān)系的回歸分析 將AIS患者溶栓前血清Galectin-3、MMP-9水平作為自變量，將患者溶栓治療后神經(jīng)功能缺損情況作為因變量(1=重度，0=輕中度)，經(jīng)Logistic回歸結(jié)果顯示，溶栓前血清Galectin-3、MMP-9水平異常表達(dá)與AIS患者溶栓治療后神經(jīng)功能缺損有關(guān)，二者異常過表達(dá)可能是AIS患者溶栓治療后重度神經(jīng)功能缺損的風(fēng)險(xiǎn)因子(OR>1，P<0.05)(見表2)。

表2 血清Galectin-3、MMP-9水平與AIS患者溶栓治療后神經(jīng)功能缺損關(guān)系的回歸分析結(jié)果

2.4 血清Galectin-3、MMP-9水平預(yù)測AIS患者溶栓治療后重度神經(jīng)功能缺損風(fēng)險(xiǎn)的效能分析 將AIS患者溶栓治療后神經(jīng)功能缺損情況作為狀態(tài)變量(1=重度，0=輕中度)，將患者溶栓前血清Galectin-3、MMP-9水平作為檢驗(yàn)變量，繪制ROC曲線(見圖1)，結(jié)果顯示，溶栓前血清Galectin-3、MMP-9水平預(yù)測AIS患者溶栓治療后重度神經(jīng)功能缺損風(fēng)險(xiǎn)的AUC均>0.70，有一定的預(yù)測性能，且以聯(lián)合預(yù)測價(jià)值最高(見表3)。

表3 血清Galectin-3、MMP-9水平預(yù)測AIS患者溶栓治療后重度神經(jīng)功能缺損風(fēng)險(xiǎn)的效能分析結(jié)果

圖1 血清Galectin-3、MMP-9水平預(yù)測AIS患者溶栓治療后重度神經(jīng)功能缺損風(fēng)險(xiǎn)的效能分析ROC圖

3 討 論

早期靜脈溶栓是治療AIS的有效方式，可恢復(fù)腦部血供，控制患者的病情，但仍有部分患者的神經(jīng)功能無法有效恢復(fù)，在靜脈溶栓治療后出現(xiàn)重度神經(jīng)功能缺損，直接影響患者的預(yù)后[11,12]。因此，尋找與AIS患者靜脈溶栓治療后神經(jīng)功能缺損的相關(guān)治療，對治療方案的調(diào)整、改善患者的預(yù)后十分重要?，F(xiàn)階段，臨床多通過影像學(xué)來評估AIS患者溶栓后神經(jīng)功能缺損情況，但該方法受醫(yī)生主觀判斷影響，且難以用于AIS患者溶栓治療后神經(jīng)功能缺損的預(yù)測[13]。

作為β-半乳糖苷結(jié)合蛋白家族唯一的嵌合型半乳糖凝集素，Galectin-3分布在人體的多種細(xì)胞中，具有多種生物學(xué)活性，當(dāng)腦組織缺血損傷，神經(jīng)元、星型細(xì)胞等細(xì)胞破壞，釋放出Galectin-3，再通過受損的血腦屏障進(jìn)入血液循環(huán)，增加血清Galectin-3表達(dá)[14]。有研究指出，Galectin-3是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定標(biāo)志物，其與病變血管數(shù)量存在相關(guān)性，Galectin-3過表達(dá)也可能參與神經(jīng)細(xì)胞的損傷[15]。MMP-9具有多種生物學(xué)作用，可促進(jìn)炎癥細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞的遷移及血管生成，在正常情況下，腦組織和血漿中的MMP-9表達(dá)較低，當(dāng)腦組織在缺血缺氧情況下，MMP-9表達(dá)上調(diào)，且其表達(dá)與梗死灶體積大小和神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度成正相關(guān)[16]。動(dòng)物試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，大鼠大腦中動(dòng)脈閉塞后MMP-9表達(dá)及活性顯著增高，減少M(fèi)MP-9表達(dá)可減少梗死灶體積[17]。結(jié)合上述，考慮血清Galectin-3、MMP-9水平或可能與AIS患者靜脈溶栓治療后神經(jīng)功能缺損有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，溶栓前重度組患者的血清Galectin-3、MMP-9水平高于輕中度組，說明血清Galectin-3、MMP-9水平可能與AIS患者靜脈溶栓治療后神經(jīng)功能缺損有關(guān)。Galectin-3可促巨噬細(xì)胞活化、單核細(xì)胞趨化，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，若在溶栓前AIS患者的血清Galectin-3過表達(dá)，可通過介導(dǎo)炎癥反應(yīng)擴(kuò)大缺血區(qū)梗死范圍，加劇神經(jīng)元細(xì)胞損傷，增加AIS患者溶栓治療后重度神經(jīng)功能缺損風(fēng)險(xiǎn)[18,19]。而MMP-9過表達(dá)可降解細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular matrix，ECM)，使神經(jīng)細(xì)胞與ECM的黏附性降低并脫離，激活細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，同樣增加患者重度神經(jīng)功能缺損風(fēng)險(xiǎn)[20]。

本研究發(fā)現(xiàn)溶栓前血清Galectin-3、MMP-9水平重度神經(jīng)功能缺損的風(fēng)險(xiǎn)因子，以及預(yù)測重度神經(jīng)功能缺損風(fēng)險(xiǎn)的AUC均>0.70，提示有一定的預(yù)測性能，且以聯(lián)合預(yù)測價(jià)值最高。研究證實(shí)血清Galectin-3、MMP-9水平與AIS患者靜脈溶栓治療后神經(jīng)功能缺損呈正相關(guān)，并可作為預(yù)測指標(biāo)，若溶栓前測定AIS患者的血清Galectin-3、MMP-9過表達(dá)，建議可積極的調(diào)整治療方案，可能對改善AIS患者溶栓治療后神經(jīng)功能缺損有所幫助。

綜上所述，AIS患者靜脈溶栓治療后重度神經(jīng)功能缺損可能與血清Galectin-3、MMP-9過表達(dá)有關(guān)，可考慮在AIS患者溶栓前測定血清Galectin-3、MMP-9水平，若二者異常過表達(dá)可采取針對性治療措施，以促進(jìn)患者的神經(jīng)功能恢復(fù)。