非再灌注的輕型卒中早期神經功能惡化預測

梁玉嬋， 韓小妍， 李素娟 ， 李又佳

輕型缺血性腦卒中(minor ischemic stroke，MIS)是常見的缺血性腦血管病類型[1]，關于MIS的定義尚未統一。臨床醫師在評估急性缺血性卒中進行再灌注治療的獲益與風險時，往往采用簡便的美國國立衛生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)評分小于或等于3分作為評判標準，這導致部分就診時癥狀較輕的患者沒有接受再灌注治療，尤其是非致殘性的MIS[2]。但這類患者發生早期神經功能惡化(early neurological deterioration，END)的概率并不低[3,4]，甚至造成近、遠期預后不良，部分文獻報道概率高達23.5%[5]。所以預測MIS發生END的風險甚為重要，本文結合臨床及影像學特征對非再灌注治療的首發輕型卒中是否發生END進行個體化預測。

1 對象和方法

1.1 對象 本研究為單中心回顧性分析，選取從2017年1月1日-2019年12月31日在廣東省肇慶市第一人民醫院住院的MIS患者。納入標準：(1)符合《中國急性缺血性卒中診治指南2018》制定的急性缺血性卒中診斷標準[6]，且首次發??；(2)發病24 h內入院；(3)來院時NIHSS≤3分；(4)年齡≥18歲。排除標準：(1)接受溶栓或血管內介入操作；(2)嚴重炎癥或感染性疾病、臟器功能衰竭等嚴重疾病；(3)臨床資料不完全；(4)入院后頭部CT及MRI提示存在明確的陳舊性腦梗死病灶者。本研究經肇慶市第一人民醫院醫學倫理委員會批準同意。

1.2 方法

1.2.1 臨床數據收集 一般臨床資料：年齡、性別。有無高血壓、糖尿病、高脂血癥、缺血性心臟病、心房顫動(包括本次住院期間新增的診斷)；卒中家族史、吸煙史(吸煙時間在6個月以上，無論戒煙與否)、大量飲酒史(每日攝入酒精含量>40 g，持續1 y以上)。臨床特征：來院時的基線血壓、發病時間窗(從發病至到我院就診時間)、入院時NIHSS評分、是否致殘性卒中、是否癥狀性出血轉化、TOAST病因學分型。血清學檢查結果：基線血糖值、纖維蛋白原水平、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三酯、糖化血紅蛋白、尿酸、白蛋白。影像學特征：由工作8 y以上的1名神內醫師和1名影像專業醫師共同完成，評估是否存在責任血管中、重度狹窄或閉塞；腦動脈粥樣硬化評分(cerebral atherosclerosis score，CAS)、梗死體積。

1.2.2 評判標準 END：卒中單元臨床醫師會對卒中患者常規每天評價兩次NIHSS評分，病情變化時隨時評價。END定義為在入院后的7 d內，任何時間段 NIHSS評分較入院時提高2分及以上，或患者運動功能的NIHSS評分增加1分及以上[7]。責任大血管中重度狹窄或閉塞：根據頭部CT血管造影(CT angiography,CTA)或 MR血管造影(Magnetic Resonance Angiography,MRA)，梗死灶對應的責任大血管狹窄率≥50%。CAS：采用韓忠奎學者的評分系統[8]，參考Lee等提出的動脈粥樣硬化評分[9]，應用于顱內外血管的一種方法。參與評價的血管不分是否責任血管，囊括所有顱內外大血管段，包括以下動脈分段：無名、鎖骨下、頸總、頸內、基底、大腦中(水平段、腦島段、島蓋段)、大腦前(水平段、垂直段)、大腦后(交通前段、環池段)。只要血管狹窄率達到50%及以上，即記1分，兩側單獨評分，計分的總和即為CAS。梗死體積：以患者發病時首次查頭部MR，END組為早期神經功能惡化前所顯示的擴散加權成像序列上責任病灶，梗死體積(cm3)=π/6x長×寬×層面[10]。

2 結 果

2.1 非再灌注治療的首發輕型卒中END組與非END組基線資料比較 本研究共納入384例患者，其中男性286例(74.5%)，女性98例(25.5%)，平均年齡為64.02±10.84歲；發病6 h內入院的有90例(23.4%)；基線NIHSS評分為0、1、2、3分別有40例(10.4%)、80例(20.8%)、132例(34.4%)、132例(34.4%)。所有患者完善頭部MRI檢查，206例在完善頭部CTA(53.6%)，178例完善頭部MRA(46.4%)。其中END組66例(17.19%)，非END組318例(82.81%)。

單因素分析顯示，兩組間糖尿病比例、基線血糖、責任血管中、重度狹窄或閉塞比例、CAS、白蛋白水平、病灶體積、TOAST分型構成比例有顯著性差異(P<0.05)。而年齡、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥、缺血性心臟病、心房顫動、卒中家族史、吸煙、飲酒史、收縮壓、舒張壓、NIHSS評分，發病時間窗、致殘性、出血轉化、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三酯、纖維蛋白原、糖化血紅蛋白、尿酸、病灶分布上均無統計學差異(見表1)。

表1 非再灌注的首發輕型卒中END組與非END組資料比較

2.2 多因素Logistic回歸分析非再灌注的首發輕型卒中END的獨立影響因素 納入上述分析中有統計學差異的7個因素進行二元Logistic回歸，以發生END賦值為1，否則為0，結果顯示(見表2)，糖尿病、TOAST分型、白蛋白水平、CAS均為非再灌注治療的首發輕型卒中END的獨立影響因素(P<0.05)(見表2)。

表2 非再灌注治療的首發輕型卒中發生END的獨立影響因素

2.3 非再灌注治療的首發輕型卒中END發生的風險列線圖模型建立及驗證 選取上述4個獨立影響因素構建列線圖模型(見圖1)。繪制該模型的ROC曲線，曲線下面積為0.859[95%CI(0.758,0.864)](見圖2)，提示該模型的區分度較好。繪制校準曲線(見圖3)，預測曲線與實際曲線重合度較好，Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗結果顯示，χ2=13.481，P=0.96，提示模型的準確性較高。臨床決策曲線的橫坐標為閾概率，縱坐標表示凈獲益率，橫坐標上方的黑色線表示全部判定為非END，三條灰色線代表全部判定為END及其95%可信區間，三條紅色線代表使用模型判斷END及其95%可信區間。紅色線位于黑色線及灰色線之間，顯示當閾值概率在0.10～0.82范圍內時，使用列線圖預測非再灌注治療的首發輕型卒中發生END有較高的凈獲益(見圖4)。

圖1 非再灌注治療的首發輕型卒中END發生的風險列線圖

圖2 列線圖預測非再灌注治療的首發輕型卒中END發生的ROC曲線

圖3 非再灌注治療的首發輕型卒中END的風險模型校準曲線

圖4 非再灌注治療的首發輕型卒中END風險模型的臨床決策曲線

3 討 論

MIS癥狀輕，臨床醫師在對MIS是否再灌注治療的風險把控時，往往會權衡再灌注治療的風險與不進行再灌注治療發生END甚至預后不良的風險。關于輕型卒中后發生END的機制未明，危險因素的探索也是研究的熱點。既往的部分研究表明糖尿病、代謝綜合征、血壓變異性、血脂、入院時白細胞、入院時收縮壓、入院時NIHSS評分、血糖、顱內血管狹窄、阿司匹林抵抗等可能是相關影響因素[8,11～13]，但單一的危險因素無法解釋，所以本研究結合臨床特征、血液檢驗結果及影像學改變構建相關模型。目前預測輕型卒中行發生END及預后不良的研究不多，國內同為探討MIS發生END的類似研究中，龔鵬宇等學者構建了MIS患者發生END的風險模型[14]，但筆者認為該研究納入起病24 h內的患者，但沒有對部分時間窗內的患者是否進行再灌注治療(包括溶栓與取栓)進行納入討論，而再灌注治療是目前卒中治療的最有效治療且影響患者預后的主要因素。其余大部分研究探討的對象為再灌注治療后患者[15～19]。綜上所述，目前尚缺少非再灌注治療的MIS發生END的風險預測模型，同時筆者認為選取首發患者可減少抗血小板藥物應用的偏倚，故本文探索了首發的非再灌注治療的MIS患者發生END的風險模型。

在本研究中，入選的384例輕型缺血性腦卒中患者中，發生END為66例，占比17.19%。以往的研究中，部分采用NIHSS評分為5分作為輕型卒中標準，部分采用3分。END的標準及時間限定也各異，有24 h、3 d、7 d作為出現癥狀加重的時間限制點。由于標準各異，報道的END發生率在10.6%～39.4%[4,8,11,12,20,21]。本研究的列線圖風險模型包括了糖尿病、TOAST分型、白蛋白水平、CAS。其中糖尿病史通過詢問病史或檢驗、白蛋白水平為血檢驗結果，二者均容易獲得。TOAST分型及CAS需結合影像學特征，目前對于缺血性腦卒中國家腦防委大力建設卒中的綠色通道，即便在基層醫院，發病24 h內患者的頭部CT及CTA檢查可獲得性高，所以可根據模型快速判斷患者END的風險，無論是對于病情的溝通，還是對于如何積極干預防止END的發生有重要意義。

本研究發現糖尿病、TOAST分型、白蛋白水平、CAS與首發輕型缺血性卒中非再灌注患者發生END獨立相關。經建立風險列線圖模型，一致性指數為0.859，提示模型預測能力為中等。臨床決策曲線提示列線圖模型具有一定臨床應用價值。

在本列線圖模型中，有糖尿病者對比無糖尿病者增加列線圖評分23.5分。已有相關的研究發現血糖升高的狀態導致卒中發生END甚至預后不良[13,14,22]。只是部分研究發現糖尿病史是獨立影響因素，另外一些研究發現相對于糖尿病病史，空腹血糖或基線血糖值才是。無論采用以上各異的血糖指標，歸根到底是機體血糖升高的狀態可能與END的發生有關。這個機制可能與血糖的升高狀態對于血管內皮細胞的損害有關[23]，后者加劇血管脆性，甚至誘發MMP-9等炎癥因子聚集，促進炎癥反應[24]。本研究采用的糖尿病包括了既往的糖尿病病史，也包括此次入院后新添的診斷，所以相對入院的基線血糖，糖尿病是對于END影響更強的因子。

白蛋白作為END的保護因素，隨著白蛋白水平降低，END風險增加。對于白蛋白與卒中END或者預后的文獻大部分集中研究于急性缺血性腦卒中合并感染的患者，發現白蛋白為急性缺血性腦卒中合并感染的保護因素。而基礎實驗也支持了白蛋白對急性缺血性腦卒中的神經保護作用及內皮細胞的抗炎作用[25,26]。近年來也有部分研究熱點聚焦于營養狀態與急性冠狀動脈綜合征預后關系，而白蛋白水平是作為營養狀態的其中一個客觀的指標，根據控制營養狀態(CONUT)評分、營養風險指數(NRI)、營養預后指數(PNI)均由白蛋白水平組成，已有研究發現3種營養指標與心血管時間發生、預后及卒中的復發有密切關系[27,28]，本研究初步探索了白蛋白可能與非再灌注治療的首發輕型卒中END有關，這也為未來的卒中與營養的關系研究提供方向。

本研究還發現TOAST分型與CAS也是影響END的因素，其中LAA型風險最高，增加列線圖評分42分，SAA次之,增加10分，OE及SUE均為0分。其實TOAST分型與CAS對于END的影響有異曲同工之妙，都是提示大血管的粥樣硬化對于輕型卒中的影響。以往有較多研究發現二者可能是卒中預后不良或END的危險因素[29]。所以，這也回到我們開篇的疑問，是否簡單的把NIHSS評分小于等于3分作為“輕型”卒中的評判標準。Boston Acute Stroke Imaging Scale(BASIS)classification是基于影像學對輕型卒中進行劃分的一種分類，發現合并大血管狹窄的輕型卒中預后不良[30]，所以，血管的篩查相當重要。另外，對于大動脈粥樣的判斷采用哪項指標，以往多采用責任大血管重度狹窄作為評判標準，但這是否作為唯一的評判標準呢？在臨床上，經常遇到有患者僅僅輕微的責任血管動脈粥樣硬化，但合并有其他顱內外血管粥樣硬化嚴重的情況，這是否會影響END的發生？所以，受韓忠奎學者[8]的啟發，本研究除了采用責任大血管中重度狹窄評價血管，還引用了CAS，它是對于顱內外血管粥樣硬化嚴重程度評價的一個指標，分數越高越嚴重。結果顯示其中相較前者，后者的影響更強，也被引入模型中。CAS越高，盡管責任血管沒有重度閉塞，但從側面提示末端分支循環的微小動脈粥樣硬化程度也可能越高，血管側支循環的缺乏、局部炎癥反應可能是相關機制[31]?？偠灾@也給了臨床一個啟發，對MIS是否再灌注治療的風險把控時，不能僅僅簡單的以NIHSS評分作為“輕型”的判斷，需結合血管的篩查結果，且不能僅僅關注責任血管，顱內外的動脈粥樣硬化同樣重要。

本研究還存在一些不足：(1)本研究為單中心回顧性分析，END組樣本量不足以進行外部驗證；(2)因是回顧性分析，有部分可能對首發輕型急性缺血性腦卒中發生END的影響因素因太多病例缺項沒有納入研究，如高敏C反應蛋白、血小板抵抗、IL-6等炎性因子；(3)沒有進一步對患者進行隨訪，探索END對于近、遠期預后的影響。未來我們將加大樣本量，建立前瞻性隊列，力求完善各種可能的影響因子，并進一步闡述輕型急性缺血性腦卒中發生END與預后的關系。

綜上所述，本研究建立了預測非再灌注的首發MIS發生END的風險列線圖，由糖尿病、TOAST分型、白蛋白水平、CAS構成，有一定的臨床應用價值。