腦動(dòng)脈狹窄程度聯(lián)合血清Tau蛋白、Aβ和VILIP-1檢測(cè)對(duì)老年認(rèn)知功能障礙的預(yù)測(cè)價(jià)值

胡金雅, 孟祥安, 李艷麗, 王 杰, 李 娜, 穆 斌

老齡化社會(huì)的到來(lái)使得癡呆的發(fā)病率逐年增加,已成為威脅國(guó)民健康的重要疾病之一[1]。由于癡呆病程具有不可逆性,在處于正常老化與癡呆之間的過(guò)渡階段：輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)階段進(jìn)行干預(yù)對(duì)延緩癡呆病程尤為重要。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于認(rèn)知障礙的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)研究的樣本多集中于腦脊液,血液指標(biāo)的相關(guān)研究開(kāi)展較少,而血液標(biāo)本獲取相對(duì)便捷,更具有研究?jī)r(jià)值。Tau蛋白高表達(dá)、異常磷酸化是發(fā)生神經(jīng)元纖維纏結(jié)的的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[2]。β-淀粉樣蛋白(Aβ)是引起神經(jīng)元淀粉樣變的始動(dòng)因素[3]。視錐蛋白樣蛋白-1 (VILIP-1)可影響 Tau 蛋白磷酸化以及Aβ沉積[4]。本研究探討腦動(dòng)脈狹窄程度聯(lián)合血清Tau蛋白、Aβ和VILIP-1檢測(cè)對(duì)老年MCI的預(yù)測(cè)價(jià)值,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年7月-2021年12月在我院治療的老年MCI患者80例(MCI組),同時(shí)選取阿爾茲海默癥(AD)患者80例(AD組)和健康體檢者80例(健康組),三者臨床一般資料比較(見(jiàn)表1),具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：MCI診斷符合1999年P(guān)etersen等提出標(biāo)準(zhǔn),AD診斷符合美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病學(xué)、語(yǔ)言障礙和卒中-老年性癡呆及相關(guān)疾病學(xué)會(huì)(NINCDS-ADRDA)制定的標(biāo)準(zhǔn)；年齡>60歲；患者家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有蛛網(wǎng)膜下腔出血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、顱內(nèi)腫瘤、腦積水等；有精神疾病史者；有嗜酒、吸毒等不良嗜好者；合并癲癇和睡眠障礙者；有心、肝、腎等重要臟器疾病。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(倫理學(xué)文件編號(hào)：KYLL-2020-14)。

表1 三者臨床一般資料比較

1.2 檢查方法 所有研究對(duì)象入院后抽取空腹靜脈血標(biāo)本5 ml,采用熒光免疫層析法檢測(cè)Tau 蛋白、Aβ和VILIP-1,嚴(yán)格按照檢測(cè)試劑盒要求的步驟操作,試劑盒為廣州藍(lán)勃生物科技有限公司產(chǎn)品,酶標(biāo)儀為深圳安群生物工程有限公司提供產(chǎn)品。

MCI組和AD組患者入院后采用頭部磁共振血管造影檢測(cè)大腦頸動(dòng)脈、基底動(dòng)脈、前、中、后動(dòng)脈狹窄程度,檢測(cè)儀器：磁共振掃描儀,德國(guó)西門(mén)子公司產(chǎn)品,型號(hào)Verio 3.0T型。掃描參數(shù)：TR9.7 ms,TE3.7 ms,層厚1.4 mm,FOV22 cm×22 cm,矩陣384×256。狹窄率=[1-(狹窄處管腔內(nèi)徑-狹窄遠(yuǎn)端管腔內(nèi)徑)]×100%。

1.3 評(píng)估方法 (1)認(rèn)知功能評(píng)估：采用簡(jiǎn)明精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)[5]及蒙特利爾認(rèn)知功能評(píng)估量表(MOCA)[6]。MMSE 量表中共包括記憶力、定向力、語(yǔ)言能力、計(jì)算力及注意力等5 部分,MOCA 量表中共包括定向力、命名能力、執(zhí)行能力、計(jì)算力、注意力、抽象思維能力、語(yǔ)言能力、延遲回憶等8項(xiàng)。MMSE及MOCA評(píng)分量表中均以分?jǐn)?shù)越高表示認(rèn)知能力越好。(2)日常生活能力評(píng)估：采用日常生活能力量表(ADL)[7]評(píng)估,包括兩部分內(nèi)容：一是軀體生活自理量表,共6項(xiàng)：上廁所、進(jìn)食、穿衣、梳洗、行走和洗澡；二是工具性日常生活能力量表,共8項(xiàng)：打電話、購(gòu)物、備餐、做家務(wù)、洗衣、使用交通工具、服藥和自理經(jīng)濟(jì)8項(xiàng)。總分量<16分,為完全正常,≥16分有不同程度的功能下降,且分?jǐn)?shù)越高,日常生活能力越差。

2 結(jié) 果

2.1 各組血清Tau蛋白、Aβ和VILIP-1水平比較 MCI組血清Tau蛋白高于健康組(P<0.05),與AD組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；MCI組Aβ低于健康組(P<0.05),與AD組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；MCI組VILIP-1高于健康組(P<0.05),明顯低于AD組(P<0.05)(見(jiàn)表2)。

表2 各組血清Tau蛋白、A和VILIP-1水平比較

2.2 MCI組和AD組MMSE評(píng)分、MOCA評(píng)分、ADL評(píng)分比較 MCI組MMSE評(píng)分和MOCA評(píng)分高于AD組(P<0.05)；MCI組和AD組ADL評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表3)。

表3 MCI組和AD組MMSE評(píng)分、MOCA評(píng)分、ADL評(píng)分比較

2.3 相關(guān)性分析 MCI組、AD組VILIP-1水平與MMSE評(píng)分、MOCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)(見(jiàn)表4)。

表4 相關(guān)性分析結(jié)果

2.4 MCI組和AD組腦動(dòng)脈狹窄程度比較 MCI組大腦后動(dòng)脈狹窄率明顯對(duì)于AD組(P<0.05),其余指標(biāo)未見(jiàn)明顯差異(P>0.05)(見(jiàn)表5)。

表5 MCI組和AD組腦動(dòng)脈狹窄程度、腦電圖功率譜比較

2.5 大腦后動(dòng)脈狹窄率聯(lián)合VILIP-1水平預(yù)測(cè)MCI的價(jià)值 大腦后動(dòng)脈狹窄率聯(lián)合VILIP-1水平預(yù)測(cè)MCI的ROC曲線下面積AUC(95%CI)為0.852(0.795,0.909),當(dāng)截?cái)嘀?0.443時(shí),靈敏度=75.00%,特異度=81.25%,陽(yáng)性預(yù)測(cè)值=80.00%,陰性預(yù)測(cè)值=76.47%；大腦后動(dòng)脈狹窄率AUC(95%CI)為0.740(0.664,0.817),當(dāng)截?cái)嘀?48.90%時(shí),靈敏度=67.50%,特異度=73.75%,陽(yáng)性預(yù)測(cè)值=72.00%,陰性預(yù)測(cè)值=69.41%；VILIP-1AUC(95%CI)為0.808(0.741,0.875),當(dāng)截?cái)嘀?7.54時(shí),靈敏度=65.00%,特異度=87.50%,陽(yáng)性預(yù)測(cè)值=83.87%,陰性預(yù)測(cè)值=71.43%；經(jīng)Delong’s檢驗(yàn),發(fā)現(xiàn)大腦后動(dòng)脈狹窄率聯(lián)合VILIP-1水平預(yù)測(cè)MCI的效能顯著高于大腦后動(dòng)脈狹窄率或VILIP-1水平,P均<0.05(見(jiàn)圖1)。

圖1 預(yù)測(cè)MCI的ROC曲線圖

3 討 論

MCI是一種介于正常老齡化及癡呆之間的病理狀態(tài),臨床表現(xiàn)為輕度記憶減退或認(rèn)知功能損害,MCI患者多在5 y內(nèi)進(jìn)展為癡呆,其進(jìn)展為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)是正常老齡人群的10倍,因此多數(shù)學(xué)者認(rèn)同MCI是癡呆的前狀態(tài)[8]。Tau蛋白與神經(jīng)元纖維纏結(jié)有關(guān),是引起神經(jīng)元損傷的危險(xiǎn)因素,在一項(xiàng)對(duì)重癥高血壓性腦出血患者的研究中發(fā)現(xiàn),血清Tau蛋白高表達(dá)與不良臨床結(jié)局有關(guān)[9]。Aβ是由淀粉樣前體蛋白水解產(chǎn)生的跨膜蛋白,也是老年斑的主要成分。武曉丹等[10]對(duì)阿爾茨海默病患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),淀粉樣蛋白沉積是其典型的神經(jīng)元病變。VILIP-1是中樞神經(jīng)系統(tǒng)鈣傳感蛋白家族成員,與神經(jīng)元凋亡密切相關(guān)。包璐等[11]對(duì)腦梗死患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),血清VILIP-1水平與其認(rèn)知障礙有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn),MCI組血清Tau蛋白、VILIP-1高于健康組,Aβ低于健康組；MCI組VILIP-1低于AD組。MCI組MMSE評(píng)分和MOCA評(píng)分均高于AD組(P<0.05)。相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn),MCI組、AD組VILIP-1水平與MMSE評(píng)分、MOCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。上述結(jié)果提示,MCI患者的認(rèn)知功能優(yōu)于阿爾茨海默癥患者,隨著MCI患者血清Tau蛋白、VILIP-1、VILIP-1水平更高,患者的認(rèn)知功能更差。這是由于在病理狀態(tài)下,Tau蛋白過(guò)度磷酸化形成雙螺旋細(xì)絲,不能與神經(jīng)元軸突中的微管結(jié)合,使微管失去物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)功能,沉積在細(xì)胞內(nèi)形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)而使神經(jīng)元凋亡[12]。Aβ可引起磷酸化Tau蛋白增多,引起神經(jīng)元淀粉樣變[13]。VILIP-1可通過(guò)神經(jīng)元的鈣依賴型信號(hào)系統(tǒng)進(jìn)行細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo),影響神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞代謝,促使神經(jīng)元變性、壞死,使得神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的 VILIP-1釋放入血,導(dǎo)致血中VILIP-1水平升高[14]。MCI患者血清Tau蛋白、VILIP-1水平更高的狀態(tài)提示其神經(jīng)損傷更加嚴(yán)重,因此對(duì)認(rèn)知功能的影響更大。

血管衰老與MCI的發(fā)生存在一定的關(guān)系,有研究認(rèn)為,血管病變是認(rèn)知功能損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。本研究將血管檢測(cè)應(yīng)用于MCI與AD的鑒別診斷中,發(fā)現(xiàn)MCI組大腦后動(dòng)脈狹窄率明顯低于AD組。這一結(jié)果證實(shí)血管病變是認(rèn)知功能損害的危險(xiǎn)因素的觀點(diǎn)。大腦后動(dòng)脈狹窄率聯(lián)合VILIP-1水平預(yù)測(cè)MCI的ROC曲線下面積為0.914,明顯高于大腦后動(dòng)脈狹窄率、VILIP-1單獨(dú)預(yù)測(cè),提示大腦后動(dòng)脈狹窄率聯(lián)合VILIP-1水平在預(yù)測(cè)老年MCI方面有更好的應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述,大腦后動(dòng)脈狹窄率聯(lián)合VILIP-1水平在預(yù)測(cè)老年MCI方面有較好的應(yīng)用價(jià)值,值得進(jìn)一步研究。