石斛屬植物抗糖尿病本草學、物質基礎及作用機制研究進展

周忠瑜，蒲婷婷，張 蕾，王 婧, ，徐志超，劉穎琳*，段寶忠*

石斛屬植物抗糖尿病本草學、物質基礎及作用機制研究進展

周忠瑜1，蒲婷婷1，張 蕾2，王 婧1, 3，徐志超3，劉穎琳1*，段寶忠1*

1. 大理大學藥學院，云南 大理 671000 2. 大理州種子管理站，云南 大理 671000 3. 東北林業大學生命科學院，黑龍江 哈爾濱 150040

石斛屬Sw.隸屬于蘭科，該屬多數植物的新鮮或干燥莖均作為中藥石斛使用，民間用于“熱病傷津，口干煩渴”等證，臨床廣泛用于糖尿病及其并發癥治療。隨著研究的深入，石斛屬植物抗糖尿病的物質基礎及作用機制不斷被揭示。在梳理古代本草和現代文獻的基礎上，對近年來國內外石斛屬植物抗糖尿病的本草學、物質基礎及其作用機制的研究進行綜述。結果顯示，石斛屬植物具有良好的降血糖活性，在抗糖尿病藥物及功能食品研發方面具有極大的開發潛力。盡管已有學者對石斛屬植物抗糖尿病藥效和物質基礎開展了相關研究，但所關注的物種較為分散，且缺乏臨床證據支撐，今后應進一步基于古代本草、民間經驗和臨床應用，選擇抗糖尿病藥效顯著的物種，從物質基礎和作用機制等多角度深入展開研究，尤其是新作用靶點、新機制的關注，對抗糖尿病藥物的研發和石斛屬植物的開發利用具有重要的意義。

石斛屬；抗糖尿病；本草學；物質基礎；作用機制

糖尿病已成為世界性公共衛生問題，嚴重危害人類健康[1]，雖然降糖化學藥能有效控制高血糖，但不良反應嚴重，如治療糖尿病的一線藥物磺酰脲類、雙胍類毒副作用大，用藥時間長容易引起低血糖、乳酸性酸中毒、腹脹、腹瀉等不良反應[2]，而天然藥物因其較小的不良反應受到人們的青睞，其在防治糖尿病及其并發癥的研究受到醫藥界普遍關注，從天然藥物中開發新型、高效、低毒藥物已成為生物醫藥領域研究的熱點[3-4]。石斛屬Sw.隸屬于蘭科，該屬多個物種是中藥石斛的基原植物，石斛始載于《神農本草經》，被列為上品[5]，有“九大仙草”的美譽，具有益胃生津，滋陰清熱功效[6]，在歷代本草中多有用于“消渴癥”的記載，也是抗糖尿病中成藥清胃消渴膠囊、石斛夜光丸等成藥的重要原料。目前，已有多位學者研究表明，石斛屬植物主要含有生物堿、多糖、聯芐、菲類等化學成分，具有免疫調節、抗腫瘤、抗炎、抗糖尿病等多種生物活性[7-9]，但對該屬植物抗糖尿病的物質基礎和作用機制，尚停留在對單個物種或某個化合物的認識，缺乏系統整理和分析，限制了石斛屬植物資源在抗糖尿病藥物開發和利用方面的認識。鑒于此，本文基于古代本草和現代研究資料，從石斛屬植物抗糖尿病的本草考證、物質基礎和作用機制等方面進行系統梳理，并分析了存在問題，以期為該屬植物資源的深入研究和開發利用提供科學參考。

1 石斛屬植物治療糖尿病的本草學研究

1.1 歷代本草對石斛治療糖尿病的論述

糖尿病在中醫學上又稱消渴癥，治療常辨“三消”施治，即口渴多飲為上消；胃火炙盛、消谷善饑為中消；腎不攝水、小便頻數為下消。在歷代本草中，東漢《神農本草經》[5]記載：“石斛，……，除痹下氣，補五臟，虛勞贏瘦”；魏晉《名醫別錄》[10]載：“益精補內絕不足，平胃氣，一名禁生，一名杜蘭，一名石蓫”，據趙菊潤等[11]考證上述“禁生，杜蘭，石蓫”均為石斛屬植物；宋《雞峰普濟方》[12]載：“大石斛丸補肝臟，益精髓”；清汪昂《本草備要》[13]載“石斛養胃圣藥，鮮者性更涼，潤燥生津”。可見，上述本草雖未明確記載石斛屬植物用于消渴癥，但記載石斛“補五臟，虛勞羸瘦”，恰是針對消渴癥的根本[14]，“益精補內絕不足”“益精髓”“潤燥生津”，表明石斛既滋補陰液之不足，又滋陰潤燥以清熱，可謂標本兼顧。此后，明張介賓《景岳全書》[15]載：“石斛，此藥有二種，……，形如釵股者，頗有苦味，……，其性輕清和緩，有從容分解之妙，故能退火養陰，除煩清肺下氣，亦止消渴熱汗”；清《本草綱目拾遺》[16]載：“霍石斛，彼土人以代茶茗，云極解暑醒脾，止渴利水，益人氣力”；《得配本草》[17]記載“石斛，入足太陰、少陰，……，兼入足陽明經。清腎中浮火而攝元氣，除胃中虛熱而止煩渴”；《本草再新》[18]補載“石斛，理胃氣，清胃火，除心中煩渴，療經腎虛熱”；《中藥大辭典》[19]記載：“石斛，生津益胃，清熱養陰。用于熱病傷津，口干煩渴，病后虛熱，陰傷目暗”；歷版中國藥典記載石斛“益胃生津，滋陰清熱，用于熱病津傷，口干煩渴，胃陰不足，食少干嘔，病后虛熱不退，陰虛火旺，骨蒸勞熱，目暗不明，筋骨萎軟”癥[6]。因此，從歷代本草記載來看，石斛屬植物治療糖尿病是有實踐依據的。

1.2 石斛治療糖尿病的應用考證

歷代本草著作均有記載將石斛用于消渴癥的治療，如《證治準繩·雜病》中將石斛與麥冬、生地黃、黃芪等配伍，治虛熱煩悶，泄精等下消之癥[20]；“消渴飲”中將石斛與白術、茵陳、桂枝等配伍，用于治療陰虛濕熱型消渴[21]；“茯神煮散”中石斛用到八兩，治虛熱，四肢羸乏，渴熱不止[22]；歷版《中國藥典》記載成藥“石斛夜光丸”用于糖尿病視網膜病變及糖尿病性白內障；《新藥轉正標準》中以石斛為主要處方的天芪降糖膠囊具益氣養陰，清熱生津功效，用于2型糖尿病氣陰兩虛證[23]。近代的名老中醫也多用石斛治療消渴、虛勞、病后虛熱等癥，如京城四大名醫的施今墨老先生創立養陰生津法，用鮮石斛和生地黃等配伍治療上焦型糖尿病[24]；王升貴[25]將霍山石斛口服液用于糖尿病的治療，發現降血糖效果顯著。除此之外，還有多個含石斛并運用于臨床的處方，如石斛清胃方，用于胃熱津傷、脾氣虛弱、不欲飲食、口干作渴等癥；石斛滋陰生津方聯合消渴丸可有效緩解2型糖尿病患者臨床癥狀，改善血糖水平[26]；復方石斛消渴飲的降血糖及調血脂作用明顯，可有效緩解糖尿病所致腎損傷[27-28]。從上述記載來看，石斛屬植物在糖尿病的治療中廣泛應用。

1.3 石斛治療糖尿病的石斛屬植物資源

石斛屬多種植物在民間及眾多文獻中記載用于糖尿病的治療，見表1。可以看出，金釵石斛Lindl.，鐵皮石斛Kimura et Migo，細莖石斛(L.) Sw.等12種石斛屬植物在藏、傣等民族中均有用于糖尿病治療的記載[28-30]，其中金釵石斛在傣、納西、阿昌、德昂和景頗藥中記載用于熱病傷津、口干煩渴、病后虛熱等證；鐵皮石斛在拉祜族中記載為“黑節草”，其全草用于治療熱病傷津、口干煩渴、病后虛熱、陽痿、夜汗等癥；細莖石斛在傈僳族藥中記載為“四補堵”，其莖用于治療治熱病傷津、口干煩渴、病后虛熱、陰傷目暗等癥；此外，現代藥理學研究也證實金釵石斛、鐵皮石斛、細莖石斛等具有抗糖尿病作用[31]。

表1 抗糖尿病石斛屬植物資源

Table 1 Plant resources of Dendrobiumwith anti-diabetic activity

編號中文名及拉丁名藥用部位功能主治記載使用民族文獻 1兜唇石斛D. cucullatum莖熱病生津、煩渴、病后虛弱、陰傷目暗傣29 2密花石斛D. densiflorum全草感冒、黃疸型肝炎、熱病煩渴、肺病咳嗽瑤30 3鼓槌石斛D.chrysotoxum莖病后虛熱、口干煩渴、腫痛傣32 4疊鞘石斛D. denneanum莖熱病傷津、口干煩渴、病后虛弱傣33 5串珠石斛D. falconeri莖滋陰消熱、養胃生津傈僳34 6流蘇石斛D. fimbriatum莖滋陰清熱、養胃生津傈僳34 7細葉石斛D. hancockii莖熱病傷津、喉嚨腫痛、上消渴羌35 8鐵皮石斛D. officinale全草熱病傷津、口干煩渴、病后虛熱、陽痿、夜汗及消耗性諸癥拉祜36 9報春石斛D. polyanthum莖水塔不足引起的口干煩渴、水火燙傷、濕疹瘙癢傣37 10黑毛石斛D. williamsonii莖熱高傷陰、口干煩渴、產后虛熱白38 11細莖石斛D. moniliforme莖熱病傷津、口干煩渴、病后虛熱、陰傷目暗傈僳34 全草熱病傷津、口干煩渴、外傷出血苗39 莖嘔吐癥、解渴、培根熱病藏40 全草熱病傷津、口干煩渴、病后虛熱、干咳無痰土家41 12金釵石斛D. nobile全草、莖熱病傷津、口干煩渴、病后虛熱阿昌、德昂、景頗、傣、納西38, 42 莖熱病傷津、口干煩渴苗43 莖嘔吐癥、解渴、培根熱病藏28

2 石斛屬植物抗糖尿病的物質基礎

2.1 多糖類成分

多糖是石斛屬植物中一類重要的化學成分。目前，石斛屬植物多糖抗糖尿病活性成分的研究主要集中于總多糖，多位學者對石斛屬植物總多糖的抗糖尿病相關活性進行了研究[44-46]，而均一組分多糖的研究報道較少，僅見鐵皮石斛和金釵石斛多糖的結構、抗糖尿病及其并發癥的效應方面研究[47-49]，見表2。

2.2 生物堿類成分

生物堿類成分在石斛屬植物中廣泛存在，是該屬植物重要的生理活性成分，具有抗炎、抗腫瘤、降血糖、調血脂等生物活性。目前已從金釵石斛、束花石斛Wall. ex Lindl.和玫瑰石斛Lindl. ex Paxt. 等19種石斛屬植物中，分離獲得52個生物堿類成分[50]。但目前石斛屬植物生物堿抗糖尿病活性成分的研究主要集中于總生物堿，在單體生物堿的研究方面報道較少，僅見對金釵石斛分離獲得的石斛堿dendrobine（1）的報道[51]，其化學結構見表3和圖1。

2.3 酚類成分

酚類成分包括菲類及其衍生物、聯芐及其衍生物、芴酮類等，為石斛屬植物的特征性成分[52]。近年來，酚類化合物被發現具有抗氧化、抗癌、抗糖尿病等多種藥理活性[7, 53]。已有報道從鐵皮石斛、金釵石斛和美花石斛等中分離得到17個具有抗糖尿病藥效活性的酚類單體化合物（2～18），詳細信息見表3和圖1。

2.4 其他

石斛屬植物中還報道含有萜類、氨基酸、香豆素、鞣質、甾醇、微量元素等多種成分[9]，但未見上述成分抗糖尿病活性的相關研究。

3 抗糖尿病及其并發癥藥效及作用機制

3.1 調節糖代謝

高血糖是糖尿病及并發癥患者最主要的臨床表現[49]。近年來，多位學者研究證實金釵石斛、鼓槌石斛、美花石斛等植物可有效降低糖尿病小鼠模型的血糖水平，其可能機制包括促進肝糖原的合成，抑制肝糖原的分解；抑制糖異生，促進糖酵解，加速糖的氧化利用；以及抑制α-糖苷酶，減少糖的吸收等。如李菲等[58]、吳昊姝等[59]研究發現，金釵石斛和鐵皮石斛可抑制肝糖原分解，促進肝糖原合成，提高外周組織對葡萄糖的攝取和利用，對維持機體血糖平穩具有重要作用；其次，鐵皮石斛、霍山石斛及石斛合劑可抑制糖異生途徑的關鍵酶磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK）、葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6- phosphatase，G-6-pase）等的表達，進而降低血糖水平[60]；此外，研究發現美花石斛、細莖石斛、華石斛和高山石斛中所含的酚類化合物，具有抑制α-糖苷酶、α-淀粉酶、蛋白酪氨酸磷酸酯酶的活性，可水解小腸內多糖，延緩糖尿病的發展速度[31, 54, 56]。詳見表4。

表2 石斛屬植物中分離得到的抗糖尿病均一多糖

Table 2 Homogeneous polysaccharide with anti-diabetic active isolated from genus Dendrobium

植物組分名稱相對分子質量單糖組成（物質的量比）結構信息文獻 金釵石斛DNP-W1A（1）2.4×104Man∶Glu∶Gal（5.4∶1.6∶1.0）主鏈由“α-(1→6)-linked Manp和α-(1→3)-linked Manp”組成，Glcp和Galp殘基支鏈分別通過“α-(1→6)-linked Manp”的3位和2位連接在主鏈上48 DNP-W1B（2）7.7×105Glu∶Ara∶Gal（6.2∶3.1∶0.9）主鏈為“→4)-β-Glcp-(1→6)-β-Glcp-(1→”在“β-(1→6)-linked Glcp”的4位形成分支，支鏈由Galp和Arap殘基組成 DNP-W2（3）1.8×104Glu∶Man∶Gal（6.1∶2.9∶2.0）主鏈由“β-(1→4)-linked Glcp、β-(1→6)-linked Glcp及β-(1→4)-linked Manp”組成，其中部分“β-(1→4)-linked Glcp及β-(1→4)-linked Manp”的6位連接有末端Galp DNP-W3（4）7.1×105Ara∶Rha∶Gal（1.0∶1.1∶3.1）主鏈由“β-(1→3)-linked Galp”組成，在其4位連接Arap和Rhap殘基支鏈 DNP-W4（5）5.0×105Man∶Glu∶Gal∶Xyl∶Rha∶Gal A（1.0∶4.9∶2.5∶0.5∶1.0∶0.9）主鏈由“β-(1→4)-Glcp、β-(1→6)-linked Glcp、β-(1→6)-linked Galp”組成的酸性雜多糖 DNP-W5（6）4.6×105Rha∶Gal A∶Gal∶Glu∶ Man∶Xyl R（1.0∶4.9∶2.5∶0.5∶1.0∶ 0.9主鏈由“→4)-α-GalAp-(1→2)-α-Rhap-(1→”二糖重復單位構成，主鏈GalAp的3位和Rha的4位存在分支，側鏈包括Gal區域和葡萄Man區域和木糖鏈 DNP-W6（7）6.6×105Man∶Glu∶Gal∶Rha∶Gal A（0.6∶1.0∶1.5∶1.0∶1.1）主鏈為“→4)-α-GalAp-(1→2)-α-Rhap-(1→”主鏈Rhap的4位存在分支，支鏈區包括Gal區域和Man區域 鐵皮石斛DOP1（8）?Ara∶Gal∶Glu∶Man（3.5∶ 1.2∶1.5∶1.0）?49 DOP2（9）?Xyl∶Gal∶Glu（7∶1∶2）? DOP3（10）?Ara∶Rha∶Glu∶Man（7∶1∶2∶1）? DOP4（11）?Ara∶Glu∶Man（7∶1∶2）?

Man-甘露糖 Glu-葡萄糖 Gal-半乳糖 Ara-阿拉伯糖 Rha-鼠李糖 Xyl-木糖

an-mannose Glu-glucose Gal-galactose Ara-arabinose Rha-rhamnose Xyl-xylose

表3 石斛屬植物中分離到的抗糖尿病活性單體化合物

Table 3 Monomeric compounds with anti-diabetic active isolated from genus Dendrobium

結構類型植物來源化合物名稱及編號文獻 生物堿金釵石斛石斛堿 dendrobine (1)51 酚類美花石斛loddigesiinol G (2)、loddigesiinol H (3)、loddigesiinol I (4)、loddigesiinol J (5)、crepidatuol B (6)54 鐵皮石斛3, 4-dihydroxy-4′,5-dimethoxybibenzyl (7)、dendrocandin U (8)、3, 4, 4′-trihydroxy-5-methoxybibenzyl (9)55 鼓槌石斛毛蘭素 (10)31, 56 美花石斛、杯鞘石斛、金釵石斛tristin (11)31 密花石斛5-hydroxy-3-methoxy-flavone-7-O-[β-D-apiosyl-(1→6)]-β-D-glucoside (12)57 細莖石斛moniliformine (13)31 金釵石斛石斛酚(14)31 D. infundibulum山藥素III (15)56 D. infundibulum、紫瓣石斛D. parishiidendrosinen B (16)56

圖1 石斛屬植物中分離到的抗糖尿病活性單體化合物結構

3.2 改善胰島β細胞功能

胰島素是目前發現的動物體內唯一可降血糖的激素[61]，其可通過促進外周組織對葡萄糖的攝取和利用，抑制糖異生和肝糖原的分解，平衡糖和脂質代謝[49]。胰島β細胞功能受損，會導致胰島素分泌不足引發糖尿病[62]。目前認為抑制β細胞損傷和凋亡，并促進胰島素分泌仍是改善機體對血糖水平控制的關鍵。研究發現，金釵石斛總生物堿可保護胰島細胞形態和功能[63-64]，降低血清甘油三酯（triglyceride，TG）、膽固醇（cholesterol，CHOL）和低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平，并改善脂質代謝[63]；同時，可延緩db/db小鼠胰腺組織端粒長度縮短，調節端粒酶、端粒酶逆轉錄酶、端粒酶RNA基因（telomerase RNA gene，TERC）mRNA、端粒保護蛋白1（protection of telomeres 1，POT1）、端粒結合因子2（telomeric repeat factor 2，TRF2）的表達[65]；亦有研究發現，石斛合劑可通過調控胰島素受體（insulin receptor，InsR），進而影響其下游因子胰島素受體底物1/2（insulin receptor substrates 1/2，IRS 1/2）和磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）等信號因子，改善胰島素抵抗現象[66]。詳見表4。

3.3 增強抗氧化應激

氧化應激與糖尿病及其并發癥的發生和發展密切相關[67]，由于胰島β細胞表達抗氧化酶的水平相對較低，容易受到活性氧和活性氮的攻擊而受到損傷[68]。多位學者研究表明，石斛中所含的酚類及多糖化合物可提高機體超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、過氧化氫酶（catalase，CAT）和谷胱甘肽（glutathione，GSH）含量，并降低丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量，改善β細胞功能障礙并減少凋亡[69-71]；亦有研究顯示，線葉石斛提取物可抑制多元醇通路的關鍵限速酶醛糖還原酶（aldose reductase，AR）表達，破壞多元醇途徑，改善細胞缺氧損傷所致的糖尿病性白內障[72]。有研究人員[31, 73-75]研究顯示鐵皮石斛、金釵石斛和霍山石斛可下調誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）基因的表達，顯著抑制一氧化氮合酶（no synthetase，NOS）的活性，減少一氧化氮（nitric oxide，NO）與糖基化終末產物（advanced glycation end products，AGEs）生成，進而促進機體防御氧化應激的能力，減輕氧化損傷；此外，張梅等[76]研究發現金釵石斛酚類化合物可抑制人視網膜微血管內皮細胞氧化應激反應，減少新生血管生成；其多糖可上調NADPH醌氧化還原酶1（NADPH-quinone oxidoreductase 1，NQO1）mRNA基因表達，抵抗高糖誘導下氧化應激損傷[77]。詳見表4。

表4 石斛屬植物抗糖尿病及并發癥作用機制

Table 4 Mechanism of anti-diabetic and diabetes complications of Dendrobium plants

效應樣品有效成分/組分實驗模型DM類型/并發癥檢測指標/作用機制文獻 動物/細胞造模方式給藥方式給藥劑量/持續時間 調節糖代謝金釵石斛多糖小鼠AD?80、160 mg·kg?1，7 d?抑制肝糖元分解；提高外周組織對葡萄糖的攝取和利用58 鐵皮石斛多糖小鼠HFD＋STZig100、200、400 mg·kg?1，28 d2下調cAMP-PKA表達，促進肝糖原合成，抑制肝糖原分解60 浸膏小鼠/大鼠AD、STZig500 mg·kg?1，3 d?抑制肝糖原分解，促進肝糖原合成59 多糖小鼠HFD＋STZig100、200、400 mg·kg?1，28 d2下調G6Pase/PEPCK表達；促進肝糖原合成，抑制肝糖原降解60 鐵皮石斛多糖小鼠HSD＋HFD＋STZig100、200、400 mg·kg?1，28 d2降低糖尿病模型小鼠的空腹血糖、提高血清胰島素水平，促進肝糖原合成，抑制肝糖原分解以及肝糖異生46 霍山石斛多糖大鼠STZ?50、100 mg·kg?1，35 d 2上調IRS1-PI3K-Akt磷酸化；下調FoxO1/GSK3β磷酸化；抑制糖異生85 石斛合劑?大鼠HSD＋HFD＋STZig11.3 g·kg?1，84 d2上調InsR、p-PKB，p-FoxO1表達；下調FoxO1、PEPCK表達；抑制糖異生86 美花石斛生物堿db/db小鼠?po50 mg·kg?1，56 d2上調AMPK和Glut4表達87 酚類?????抑制α-糖苷酶54 細莖石斛酚類?????抑制α-糖苷酶、α-淀粉酶57 華石斛酚類?????抑制α-糖苷酶、蛋白酪氨酸磷酸酯酶31 鐵皮石斛酚類????2抑制α-糖苷酶55 高山石斛酚類?????抑制α-糖苷酶、胰脂肪酶56 石斛合劑?大鼠?ig12 g·kg?1，24 d2調節WNT/β-catenin信號通路，降低血清LDL、TG、CHOL，升高HDL88 改善胰島β細胞功能金釵石斛總生物堿db/db小鼠?ig20、40、80 mg·kg?1，112 d2上調脂肪酸β氧化基因Acox1和Cpt1a，抗氧化基因MT-1和NQO1表達63 ??ig20 mg·kg?1，20 d妊娠期糖尿病抑制IL-1β、IL-6、IL-17和TNF-α分泌；增加胰島素敏感性51 大鼠HSD＋HFD＋STZig20、40 mg·kg?1，28 d2增加GLP-1的含量；下調半胱天冬氨酸蛋白酶3表達64 KK-Ay小鼠HFDig10、20、40 mg·kg?1，10 d2上調胰島素信號轉導通路p-IR-Y1185/IRS-1/Glut4/IDE和抗氧化通路Cat/HO-1/NQO1/SOD1表達89 db/db小鼠??20、40、80 mg·kg?1，119 d2上調端粒酶、端粒酶逆轉錄酶、TERC mRNA/POT1/TRF2表達；下調TRF1表達65 小鼠HSD＋HFD＋STZ?20、40、80 mg·kg?1，28 d2上調IRS-2 mRNA、IGF-1 mRNA表達90

續表4

效應樣品有效成分/組分實驗模型DM類型/并發癥檢測指標/作用機制文獻 動物/細胞造模方式給藥方式給藥劑量/ 持續時間 改善胰島β細胞功能鐵皮石斛浸膏小鼠/大鼠AD；STZ?125、500 mg·kg?1，3 d?促進胰島β細胞分泌胰島素，抑制胰島α細胞分泌胰高血糖素59 多糖小鼠HFD+STZig100、200、400 mg·kg?1，28 d2抑制JNK蛋白表達，促進IRS1與IRS-β結合，增加PI3K/Glut2表達83 多糖小鼠HFD+STZig75、150、300 mg·kg?1，84 d2上調PPAR-α和p-IRS1表達，下調TGF-1、CTGF、Fibronectin、Akt、PI3K45 迭鞘石斛總多糖小鼠ALXig30 mg·kg?1，7 d2促進胰島β細胞的修復與再生；降低細胞膜對Ca2+通透性91 石斛合劑?大鼠HSD+HFD+STZig20 g·kg?1，56 d?保護胰腺β細胞；增加胰高血糖素樣肽-1含量92 增強抗氧化應激鐵皮石斛總生物堿大鼠HSD?180、360 mg·kg?1，10 d糖尿病性白內障下調iNOS表達，抑制NOS活性，減少NO產生74 酚類????糖尿病性白內障抑制AR、iNOS、NO、ROS、MAPK、NF-κB表達31 提取物HLECsHSD??糖尿病性白內障抑制AR和iNOS活性，減少HLECs凋亡75 金釵石斛酚類HRMECsHSD??糖尿病視網膜病變抑制人視網膜微血管內皮細胞氧化應激反應；減少新生血管生成76 多糖大鼠HSD+HFDig100、200、400 mg·kg?1，56 d糖尿病性心肌病SOD、MDA、GSH及T-AOC明顯升高，上調心臟組織MMP-1和MMP-9表達93 腎小球系膜細胞-STZ?40、400、4000 mg·L?1?上調Nrf2 mRNA、Nrf2蛋白表達和Nrf2蛋白核移位上調其調控的下游基因NQO1mRNA94 美花石斛酚類db/db小鼠?ig25、50、100 mg·kg?1，56 d2降低MDA含量，增加SOD?CAT和GSH含量；下調IL-6和TNF-α表達69 疊鞘石斛酚類HLECsSTZ??糖尿病性白內障破壞多元醇途徑；降低醛糖還原酶活性72 霍山石斛多糖大鼠STZig50、100、200 mg·kg?1，14 d糖尿病性白內障降低MDA及羰基的含有量，提高GSH-PX、GR、GST、CAT、SOD酶活力95 大鼠??50、100、200 mg·kg?1，45 d糖尿病性白內障抑制iNOS表達和AGEs形成73 抑制炎癥反應金釵石斛生物堿大鼠STZig2、4、8 mg·mL?1，14 d 糖尿病腎病上調PI3K/Akt/mTOR表達，抑制炎癥84 鼓槌石斛乙醇提取物小鼠STZ?50，200 mg·kg?1，30 d糖尿病視網膜病變抑制VEGF表達；減少視網膜血管新生，下調IL-1β、IL-6、TNF-α、組織因子、纖溶酶原激活物抑制劑1表達82 懷鞘石斛酚類----糖尿病視網膜病變下調ERK1/2-NF-κB、PI3K-AKT、HIF-1α-VEGF/VEGFR2表達31 鐵皮石斛多糖大鼠STZig100，200，300 mg·kg?1，56 d糖尿病視網膜病變降低IL-6、TNF-α的表達，抑制VEGF表達上調96 人臍靜脈膀胱細胞--100，200，400 mg·L?1，1 d糖尿病血管病變抑制NF-κB表達97 石斛合劑-大鼠STZ-10 mL·kg?1，56 d糖尿病合并肝纖維化抑制ROS產生，降低血清TNF-α、IL-6含量98

AD-腎上腺素 STZ-鏈脲佐菌素 HFD-高脂飲食 HSD-高糖飲食 ig-灌胃 po-口服 cAMP-環磷酸腺苷 PKA-蛋白激酶A FoxO1-叉頭框轉錄因子O亞族1 GSK3β-糖原合成酶激酶3β Glut-葡萄糖轉運蛋白 AMPK-單磷酸腺苷激活的蛋白激酶 HDL-低密度脂蛋白膽固醇 ALX-四氧嘧啶 VEGF-血管內皮生長因子 Nrf2-核轉錄因子E2相關因子2 IDE-胰島素降解酶 MAPK-絲裂原活化蛋白激酶 HLECs-人淋巴管內皮細胞 HRMECs-人視網膜微血管內皮細胞 HO-1-血紅素氧合酶1 ERK-細胞外信號調節激酶 HIF-1α-缺氧誘導因子-1 GR-谷胱甘肽還原酶 GST-谷胱甘肽巰基轉移酶 MMP-基質金屬蛋白酶 IGF-1-胰島素樣生長因子 JNK-氨基末端激酶 Acox1-酰基輔酶A氧化酶1 Cpt1a-肉毒堿棕櫚酰轉移酶1a MT-金屬硫蛋白 IR-胰島素抵抗 PPAR-α-過氧化物酶體增殖物激活受體-α TGF-轉化生長因子 CTGF-結締組織生長因子 GLP-胰高血糖素樣肽

AD-adrenaline STZ-streptozocin HFD-high fat diet HSD-high sugar diet ig-intragastric po-peros cAMP-cyclic adenosine monophosphate PKA-protein kinase A FoxO1-forkhead box transcription factor O1 GSK3β-recombinant glycogen synthase kinase 3β Glut-glucose transporter AMPK-adenosine monophosphate protein kinase HDL-high-density lipoprotein cholesterol ALX-alloxan VEGF-vascular endothelial growth factor Nrf2-nuclear factor erythroid 2 related factor 2 IDE-insulin-degrading enzyme MAPK-mitogen-activated protein kinases HLECs-human lymphatic endothelial cells HRMECs-human retinal microvascular endothelial cells HO-1-heme oxygenase 1 ERK-extracellular regulated protein kinases HIF-1α-hypoxia-inducible factor 1-α GR-gluathione reductase GST-glutathione S-transferase MMP-matrix metalloproteinase IGF-1-insulin like growth factor 1 JNK-jun n-terminal kinases Acox1-acyl-CoA oxidase 1 Cpt1a-carnitine palmitoyl transferase 1a MT-metallothionein IR-insulin resistance PPAR-α-peroxiisome proliferator-activated receptor-α TGF-transforming growth factor CTGF-connective tissue growth factor GLP-glucagon-like peptide

3.4 抑制炎癥反應

糖尿病及其并發癥的發生發展，常伴隨炎癥因子水平的顯著升高[78]。多項研究證實，2型糖尿病是一種炎癥性疾病，炎癥因子通過多種途徑影響機體葡萄糖轉運及胰島素分泌[79-80]，抗炎治療可以改善糖尿病患者的異常糖代謝[81]。近年來，余增洋等[82]、稅維智等[83]研究發現，鐵皮石斛和鼓槌石斛提取物，以及石斛合劑可有效下調白細胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、核因子-B（nuclear factor-B，NF-B）、和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎癥因子的過量表達；樊小寶等[84]研究顯示金釵石斛中分離得到的石斛堿可上調PI3K/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路，調控氧化應激、炎性反應、細胞凋亡等生理病理過程，減輕糖尿病腎病大鼠足細胞功能障礙，改善其臨床癥狀。詳見表4。

4 結語與展望

糖尿病是人類三大致死疾病之一，其治療仍然是世界性難題，患者需注射外源性胰島素或口服降血糖藥物，長期使用對身體造成極大傷害[99]。從歷代本草、民間經驗、臨床應用和藥用記載來看，石斛屬植物多為“藥食同源”，來源于天然，不良反應小[100]，該屬多個物種被作為中藥或民族藥用于糖尿病（消渴癥）的治療。從已有研究來看，石斛屬植物抗糖尿病藥效活性較好，其物質基礎主要為多糖、生物堿和酚類成分，但目前的相關研究主要集中于總多糖、總生物堿等成分，對于石斛屬植物中單體化合物的相關研究還較為薄弱，且缺乏系統性，亟待深入；從抗糖尿病作用機制看，呈現多途徑、多通路的特點，主要通過調節糖代謝、改善胰島β細胞功能、增強抗氧化應激和抑制炎癥反應等多種途徑，同時通過GLP-1/GLP-1R、PI3K/Akt/mTOR、IRS1-PI3K-Akt、FoxO1/GSK3β、G6Pase/PEPCK等多個通路發揮抗糖尿病活性；結合化合物和藥效機制來看，石斛屬植物中生物堿、多糖和酚類化合物的抗糖尿病作用機制既有交叉，又存在差異，推測這3類成分可產生協同作用。綜上，石斛屬植物具有良好的降血糖活性，對治療糖尿病，尤其是2型糖尿病，應用潛力巨大，在抗糖尿病藥品研發方面具有先天優勢，但目前所關注的物種較為分散，且缺乏臨床證據支撐，今后應進一步基于古代本草、民間經驗和臨床應用，選擇抗糖尿病藥效顯著的物種，并從多角度、多層面對其物質基礎和作用機制進行深入研究，尤其是對新作用靶點、新機制的關注。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on anti-diabetic herbalism, material basis and mechanism ofgenus

ZHOU Zhong-yu1, PU Ting-ting1, ZHANG Lei2, WANG Jing1, 3, XU Zhi-chao3, LIU Ying-lin1, DUAN Bao-zhong1

1. College of Pharmaceutical Sciences, Dali University Dali 671000, China 2. Dali Seed Management Station, Dali 671000, China 3. College of Life Sciences, Northeast Forestry University Harbin 150040, China

is the largest genus of the Orchidaceae family. The fresh and dried stems of many species of this genus had been used as Shihu () in traditional Chinese medicine to treat diabetes in clinic with wide application, which had also been recorded to treat the symptom of “fever hurts body fluid, dry mouth and polydipsia”. With the deepening of research, the anti-diabetic components and mechanisms ofhave been revealed constantly. In the present study, the research on anti-diabetic herbalism, material basis, and action mechanism of this genus was summarized based on ancient materia medica and modern literatures. The results indicated thatcould reduce plasma glucose levels and has excellent potential in anti-diabetic drugs and functional foods development. Although the efficacy and material basis ofplants against diabetes had also been studied, the focused species were dispersed and lacked clinical evidence. Accordingly, we should chooseplant with remarkable anti-diabetic effects through ancient herbs, folk experience, and clinical application. In addition, the material basis and mechanism should be studied from different angles and levels, especially in new targets and mechanisms. It is essential for the development of anti-diabetic drugs and the utilization ofplants.

Sw.; anti-diabete; herbalism; material basis; mechanisms

R286

A

0253 - 2670(2022)18 - 5934 - 11

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.18.035

2022-02-03

云南省院士專家工作站項目（202205AF150026）；云南省重大科技專項（202002AA100007）；云南省興滇英才支持計劃（YNWR-QNBJ-2020251）

周忠瑜（1996—），男，碩士研究生，研究方向為中藥資源與鑒定。Tel: 18846789315 E-mail: zyzhou21@126.com

劉穎琳，研究方向為中藥資源及其品質評價。Tel: (0872)2257401 E-mail: lyldaliedu@163.com

段寶忠，博士，教授，主要從事中藥資源與種質創新研究。Tel: (0872)2257411 E-mail: bzduan@126.com

[責任編輯 時圣明]