人工肝聯(lián)合虎杖煎治療慢加急性肝衰竭患者的臨床療效

黃平，胡昕，王素華

興國縣人民醫(yī)院 （江西贛州 342400）

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）屬臨床危重癥，由肝硬化或慢性肝炎發(fā)展而來，會引起凝血功能障礙、重度黃疸、腹水、肝性腦病等，肝臟損害嚴重，疾病進展快，病死率高達70%[1]。現(xiàn)階段國內(nèi)外對于該病的有效治療方案包括內(nèi)科綜合治療、人工肝、肝臟移植，其中人工肝是指通過清除各種有害物質(zhì)、補充凝血因子來改善內(nèi)環(huán)境，暫時替代衰竭肝臟的部分功能的療法，可為肝功能恢復(fù)或肝臟移植爭取時間[2-3]。此外，人工肝可有效改善臨床癥狀及肝功能，降低病死率，故在臨床中得到廣泛運用。中醫(yī)學中并無“ACLF”這一病名，但根據(jù)其臨床癥狀可歸屬于“黃疸”“急黃”等范疇。近年來，中醫(yī)藥在ACLF 的治療方面發(fā)揮了巨大作用，為該病的治療提供了新的思路及方法。本研究探討在ACLF 患者中應(yīng)用人工肝聯(lián)合虎杖煎治療的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納 入2019 年6 月 至2021 年3 月 我 院 收 治 的ACLF 患者40 例，采用隨機數(shù)字表法分為兩組，各20 例。對照組男11 例，女9 例；年齡45～80 歲，平均（55.12±4.05）歲；體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）19～29 kg/m2，平均（23.79±1.31）kg/m2；分期，前期5 例，早期6 例，中期7 例，晚期2 例。試驗組男13例，女7例；年齡42～77歲，平均（54.97±4.12）歲；BMI 19～30 kg/m2，平均（23.85±1.22）kg/m2；分期，前期4 例，早期7 例，中期8 例，晚期1 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

西醫(yī)診斷標準：符合《肝衰竭診治指南（2018年版）》[4]中ACLF 相關(guān)診斷標準；有慢性肝病史；存在出血傾向，凝血酶原活動度（prothrombin time activity，PTA）≤40%，或國際標準化比值（international normalized ratio，INR） ≥1.5， 且 排除其他原因；極度乏力，并伴有明顯消化道癥狀，伴或不伴有肝性腦病；短期內(nèi)黃疸迅速加深，間接膽紅素（indirect bilirubin，IBIL）水平每日上升≥17.1 μmol/L 或≥10倍正常值上限（upper limit of normal，ULN）；肝臟進行性縮小。

中醫(yī)診斷標準：符合《中醫(yī)病癥診斷療效標準》[5]中ACLF 相關(guān)診斷標準；肝膽濕熱；身目俱黃，黃色鮮明；發(fā)熱口渴，惡心欲吐，腹?jié)M脅痛；舌紅苔黃，脈弦數(shù)。

納入標準：符合上述診斷標準；臨床資料完整；年齡40～80 歲；患者或家屬知情同意。排除標準：對肝素過敏；嚴重基礎(chǔ)疾病無法耐受人工肝治療；人工肝禁忌證；免疫缺陷；合并惡性腫瘤。

1.2 方法

兩組均予以護肝、抗感染、糾正低蛋白血癥、退黃、預(yù)防肝衰竭并發(fā)癥等內(nèi)科綜合治療。

對照組予以人工肝治療：采用人工肝支持系統(tǒng)（北京偉力新世紀科技發(fā)展有限公司，WLXGX-8888型）進行血漿置換（plasmapheresis，PE），采用單針雙腔導管行股靜脈置管術(shù)，建立體外血液循環(huán)通路，酌情應(yīng)用10%葡萄糖酸鈣（牡丹江靈泰藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H19983233，規(guī)格：10 ml×10支）預(yù)防低鈣血癥，予以醋酸地塞米松片（吉林菲諾制藥有限公司，國藥準字H22022981，規(guī)格：每片含0.75 mg）預(yù)防過敏，每次置換血漿量為2 000 ml，每次治療時間約3 h，治療間隔時間為2～4 d，根據(jù)患者病情決定人工肝治療次數(shù)，直至TBIL 水平＜10倍ULN，PTA＞40%。

試驗組在對照組基礎(chǔ)上加用虎杖煎治療：方藥組成，茵陳、虎杖、蒲公英、板藍根各30 g，陳皮10 g；水煎取汁300 ml，分早晚2 次溫服，1 劑/d。

兩組均治療2周，治療期間囑患者規(guī)律作息，清淡飲食。

1.3 觀察指標

比較兩組臨床療效、肝功能、凝血功能、中醫(yī)證候、住院時間及病死率。（1）臨床療效：治療后隨訪3個月，肝功能正常，或輕微異常（TBIL 水平≤34 μmol/L），PTA ≥60%，癥狀消失或基本消失為顯效；肝功能明顯好轉(zhuǎn)（TBIL 水平較治療前降低＞50%），或PTA 較治療前上升＞50%，且穩(wěn)定在2周以上，癥狀明顯減輕為好轉(zhuǎn)；肝功能有所好轉(zhuǎn)（TBIL 水平較治療前降低26%～50%），或PTA較治療前上升26%～50%，且穩(wěn)定在2周以上，癥狀明顯減輕為有效；TBIL 水平、PTA、癥狀均無變化甚至加重為無效；總有效率=（顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）肝功能和凝血功能：治療前及治療2周后，抽取患者空腹靜脈血5 ml，采用全自動生化分析儀（山東博科生物產(chǎn)業(yè)有限公司，型號：BK-280）檢測肝功能指標，即TBIL、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、膽堿酯酶（cholinesterase，CHE）水平；采用瞬時彈性波掃描儀（法國愛科森公司，型號：FibroScan 502）檢測肝臟彈性值（liver stiffness measurement，LSM），檢測過程中囑患者屏氣3 s，待圖像穩(wěn)定后檢測，成功檢測10次取中位數(shù)為最終結(jié)果；采用全自動血液細胞分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，型號：BC-5800）檢測凝血功能指標，即凝血酶原時間（prothrombin time，PT）和PTA。（3）中醫(yī)證候：治療前及治療2周后，參照《中醫(yī)病癥診斷療效標準》[5]對身目俱黃、發(fā)熱口渴、惡心欲吐、腹?jié)M脅痛4項癥狀進行評估，按照無、輕度、中度、重度分別計0、1、2、3分，評分越高，癥狀越嚴重。（4）住院時間及病死率：記錄兩組住院時間；治療后隨訪3個月，統(tǒng)計兩組病死率。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

試驗組臨床總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2 肝功能

治療前，兩組TBIL、ALT、CHE 水平及LSM水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療2周后，兩組TBIL、ALT 水平及LSM 水平均低于治療前，CHE 水平高于治療前，且試驗組TBIL、ALT水平及LSM 均低于對照組，CHE 水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組肝功能指標比較（±s）

表2 兩組肝功能指標比較（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；TBIL 為總膽紅素，ALT為谷丙轉(zhuǎn)氨酶，CHE 為膽堿酯酶，LSM 為肝臟彈性值

組別 例數(shù) TBIL（μmol/L） ALT（U/L）治療前 治療2 周后 治療前 治療2周后對照組 20 368.45±90.69 162.43±39.75a 219.87±51.23 108.77±26.34a試驗組 20 371.44±91.78 139.76±34.64a 220.63±49.78 85.13±20.73a t 0.104 2.347 0.048 3.154 P 0.918 0.024 0.962 0.003組別 例數(shù) CHE（U/L） LSM（kPa）治療前 治療2 周后 治療前 治療2 周后對照組 20 2 992.45±721.24 3 381.77±875.69a 7.42±1.52 6.29±1.53a試驗組 20 2 987.63±719.78 3 921.48±926.64a 7.38±1.63 5.37±1.22a t 0.021 2.492 0.080 2.103 P 0.983 0.017 0.937 0.042

2.3 凝血功能

治療前，兩組PT、PTA 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療2周后，兩組PT 均短于治療前，PTA 均高于治療前，且試驗組PT 短于對照組，PTA 高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組凝血功能指標比較（±s）

表3 兩組凝血功能指標比較（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；PT 為凝血酶原時間，PTA 為凝血酶原活動度

組別 例數(shù) PT（s） PTA（%）治療前 治療2 周后 治療前 治療2 周后對照組 20 21.63±5.18 16.37±4.05a 34.72±4.09 62.14±15.31a試驗組 20 22.37±5.09 13.13±3.20a 35.13±4.08 78.35±19.03a t 0.645 3.970 0.449 4.198 P 0.521 0.000 0.655 0.000

2.4 中醫(yī)證候

治療前，兩組身目俱黃、發(fā)熱口渴、惡心欲吐、腹?jié)M脅痛積分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療2周后，兩組身目俱黃、發(fā)熱口渴、惡心欲吐、腹?jié)M脅痛積分均低于治療前，且試驗組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

表4 兩組中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) 身目俱黃 發(fā)熱口渴治療前 治療2 周后 治療前 治療2 周后對照組 20 2.06±0.40 1.07±0.22a 2.12±0.38 1.11±0.20a試驗組 20 2.11±0.37 0.82±0.17a 2.08±0.41 0.68±0.15a t 0.410 4.021 0.320 7.692 P 0.684 0.000 0.751 0.000組別 例數(shù) 惡心欲吐 腹?jié)M脅痛治療前 治療2 周后 治療前 治療2 周后對照組 20 1.97±0.36 0.98±0.24a 1.84±0.36 0.92±0.21a試驗組 20 2.03±0.35 0.76±0.14a 1.92±0.33 0.71±0.16a t 0.534 3.541 0.733 3.557 P 0.596 0.001 0.468 0.001

2.5 住院時間和病死率

試驗組住院時間為（23.47±3.25）d，短于對照組的（29.78±4.31）d，差異有統(tǒng)計學意義（t=5.228，P=0.000）；隨訪3個月，試驗組病死率為10.00%（2/20），低于對照組的40.00%（8/20），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.800，P=0.029）。

3 討論

ACLF 是在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)的急性肝功能失代償，發(fā)病急驟，病情變化快，預(yù)后較差[6]。肝臟移植是唯一可以根治ACLF 且可使患者獲得長期生存的治療方案，但受肝源短缺、費用昂貴等因素影響，臨床應(yīng)用具有局限性[7-8]。隨著人工肝技術(shù)的發(fā)展，其可有效挽救ACLF 患者的生命，提高搶救成功率。PE 是目前國內(nèi)應(yīng)用最為廣泛的人工肝治療方法，通過將血漿從全血中分離出來，然后去除血漿中的毒性物質(zhì)，再輸入新鮮冰凍血漿以替代分離后去除的血漿，同時補充白蛋白及凝血因子，從而有效改善肝功能及凝血功能，緩解臨床癥狀，其機制可能與降低腸源性內(nèi)毒素有關(guān)[9]。

中醫(yī)學認為，ACLF 病理大多歸于“火、毒、濕、熱”等方面，濕熱毒邪互結(jié)交蒸于脾胃，肝膽疏泄失司，膽液不循常道，則外溢肌膚而見身、目、小便發(fā)黃。肝膽濕熱為ACLF 常見證型，治療應(yīng)以清熱解毒、利濕退黃為基本原則。本研究結(jié)果顯示，試驗組臨床總有效率及治療2周后CHE 水平、PTA 均高于對照組，治療2周后TBIL、ALT 水平及LSM、中醫(yī)證候積分和隨訪3個月病死率均低于對照組，PT 短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；表明在ACLF 患者中應(yīng)用人工肝聯(lián)合虎杖煎治療的臨床療效較佳，可改善肝功能及凝血功能，縮短住院時間，降低病死率。王立福等[10]研究顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療ACLF 患者可有效降低病死率，延長生存期，本研究結(jié)果與其具有一致性，進一步說明中西醫(yī)結(jié)合治療在ACLF 患者治療中具有明顯優(yōu)勢。虎杖煎中茵陳清熱利濕、可退黃疸；虎杖散瘀定痛、祛風利濕；蒲公英清熱解毒、利尿通淋；板藍根清熱解毒；陳皮燥濕化痰、理氣健脾。全方共奏清熱解毒、利濕退黃之效。現(xiàn)代藥理研究顯示，茵陳可促進膽汁中膽紅素及膽汁酸的排泄，保護肝細胞，防止肝細胞壞死，促進肝細胞再生，改善肝臟微循環(huán)；虎杖具有抗炎、抗感染、抗纖維化、抗氧化等功效；板藍根具有抗病毒、提高免疫功能、抗腫瘤等作用[11-12]。關(guān)于ACLF 患者的治療，西醫(yī)尚缺乏特效方案，中西醫(yī)結(jié)合的治療模式明顯優(yōu)于西醫(yī)單純治療，能明顯縮短住院時間，降低病死率，具有良好的發(fā)展前景。然而本研究受時間、經(jīng)費等因素影響，納入樣本量不足，后期應(yīng)增加樣本量，做多中心、大樣本的研究，為臨床治療提供可靠的循證依據(jù)。綜上所述，在ACLF 患者中應(yīng)用人工肝聯(lián)合虎杖煎治療可改善肝功能及凝血功能，緩解臨床癥狀，縮短住院時間，降低病死率，是一種理想的治療方案。