不同時機使用枸櫞酸咖啡因在早產兒呼吸暫停防治中的應用效果

康 麗

廣東省江門市婦幼保健院新生兒科，廣東江門 529000

呼吸暫停是早產兒中好發的一種疾病，以呼吸停止、心率減慢為主要癥狀，也伴有不同程度的口唇紫青，該病是由于氣道梗阻、腦干功能或神經肌肉障礙等原因所致，隨著疾病的進展，若不能得到及時有效的治療， 則可能導致早產兒出現嚴重的缺氧現象，使其腦部受到損傷，影響早產兒智力發育，嚴重者還可能導致死亡。目前，甲基黃嘌呤類藥物常用于早產兒呼吸暫停的治療中， 其中枸櫞酸咖啡因較為常用，能夠有效促進早產兒機體對二氧化碳敏感性的提高，改善機體及腦部缺氧狀態， 促進呼吸功能的恢復，預防呼吸衰竭等并發癥的發生，提高早產兒生存率。但對于枸櫞酸咖啡因的用藥時機臨床尚存在爭議。因此，本文對100 例早產兒進行研究，旨在探討不同時機用藥產生的不用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年4月至2021年3月廣東省江門市婦幼保健院收治的100 例早產兒作為研究對象，納入標準：①胎齡27～32 周；②出生體重＞2500 g；③均在出生后24 h 內入院進行治療； ④入院前均未使用甲基黃嘌呤藥物；⑤臨床資料完整。排除標準：①患有先天性心臟病、顱內出血等疾病者；②患有遺傳性疾病、代謝性疾病者；③合并呼吸窘迫綜合征者；④患有其他相關疾病，需進行呼吸通氣治療者；⑤生命體征不穩定者；⑥對枸櫞酸咖啡因過敏者。采用隨機數字表法將其分為觀察組（50 例）與對照組（50 例）。觀察組男27 例，女23 例，胎齡27～32 周，平均（29.84±1.31）周，出生體重1.18～1.65 kg，平均（1.38±0.15）kg，分娩方式：順產22 例，剖宮產28 例。對照組男26 例，女24 例，胎齡28～32 周，平均（29.79±1.30）周，出生體重1.16～1.65 kg，平均（1.35±0.13）kg，分娩方式：順產21 例，剖宮產29 例。兩組早產兒性別、胎齡、出生體重、分娩方式等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經廣東省江門市婦幼保健院醫學倫理委員會批準通過[倫理批準號：（2022）醫研倫審（016）號]，且參與研究者家屬均知情且同意，并在同意書中確認簽字。

1.2 方法

兩組早產兒均給予吸氧及無創呼吸通氣干預。觀察組于早產兒出生后24 h 內給予枸櫞酸咖啡因（Alfasigma S.p.A，進口藥品注冊號：H20181129，生產批號：23483，規格：20 mg/ml）進行預防，以靜脈滴注的方式進行用藥，初次使用劑量為20 mg/kg，后續每隔24 h 用藥1 次，每次使用劑量為10 mg/kg，連續用藥至糾正胎齡至34 周。對照組于早產兒出現呼吸暫停后給予枸櫞酸咖啡因治療， 使用方法及劑量同觀察組，連續用藥至呼吸暫停消失后1 周。

1.3 觀察指標及評價標準

①早產兒呼吸暫停發生率：對兩組早產兒呼吸暫停發生情況進行觀察及判斷。②用氧時間、無創呼吸通氣時間：觀察并記錄兩組早產兒用氧時間及無創呼吸通氣時間。③并發癥發生率：觀察并分析兩組早產兒并發癥發生情況，包括早產兒視網膜?。╮etinopathy of prematurity，ROP）、顱內出血（intracraninal hemorrhage，IVH）及支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）等。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組早產兒呼吸暫停發生率的比較

觀察組的呼吸暫停發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組早產兒呼吸暫停發生率的比較[n（%）]

2.2 兩組早產兒用氧時間、無創呼吸通氣時間的比較

觀察組的用氧時間、無創呼吸通氣時間短于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組早產兒用氧時間、無創呼吸通氣時間的比較（±s）

2.3 兩組早產兒并發癥發生率的比較

觀察組的ROP、IVH 及BPD 發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組早產兒并發癥發生率的比較[n（%）]

3 討論

呼吸暫停是指自主呼吸暫時停止，常見于早產兒或極低體重兒，具有較高的發病率及死亡率，患病后早產兒則會出現血氧飽和度降低問題，使機體呈現出無氧呼吸狀態，容易導致酸類代謝物質的產生，引發早產兒出現呼吸性酸中毒等問題。并且隨著早產兒腦組織的持續缺氧，還會導致其腦神經的發育受到影響，容易導致早產兒出現智力障礙問題，嚴重者還會危及生命安全。

甲基黃嘌呤類藥物能夠對γ-氨基丁酸（gammaaminobutyric acid，GABA） 神經元上的A2A 受體發揮拮抗作用，進而減輕病情的嚴重程度。而枸櫞酸咖啡因作為典型的甲基黃嘌呤類藥物，能促進額皮錐體神經元樹突的增加，改善早產兒神經系統功能，促進早產兒認知功能的發育，進而避免腦神經發育殘疾的出現。此外，枸櫞酸咖啡因能迅速通過血腦屏障，到達腦組織并發揮作用，具有較高的脂溶性，且藥物作用時間長，可以有效避免巨室腦的形成，加快髓鞘的不斷發育，進而保護并修復受損腦白質。但對于用藥時機臨床上存在爭議。有研究指出，早期預防給予枸櫞酸咖啡因不僅能有效縮短早產兒呼吸支持時間，還可降低呼吸暫停發生風險， 減輕其腦損傷程度。本研究結果顯示， 觀察組的呼吸暫停發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），說明在預防呼吸暫停方面早期預防給予用枸櫞酸咖啡因的效果更好。究其原因，咖啡因能夠對腺苷A1 及A2A 受體發揮非特異性的阻斷作用， 而腺苷受體主要存在于大腦、呼吸系統等部位，在改善呼吸暫停方面效果較好。

本研究結果顯示，觀察組的用氧時間、無創呼吸通氣時間短于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），提示枸櫞酸咖啡因早期預防給藥能縮短用氧時間及無創呼吸通氣時間，減輕早產兒痛苦。究其原因，枸櫞酸咖啡因能促進早產兒二氧化碳敏感度的提高及支氣管的擴張，使其通氧量逐漸增加，增強膈肌收縮力，促進呼吸肌疲勞的緩解及肺順應性的改善，并糾正機體代謝紊亂問題，以達到利尿的效果，而且還能促進液體平衡狀態的恢復，進而降低心臟負荷，改善心功能，縮短治療時間，促進病情恢復。

有研究指出， 咖啡因是一種中樞神經興奮劑，早產兒使用后容易出現心動過速、 煩躁不安等問題，加之早產兒體質較弱，免疫力較低，用藥后導致神經系統、心血管等方面出現異常。但早期預防給予枸櫞酸咖啡因容易引起電解質紊亂問題，但對神經系統等方面的影響較小，安全性相對較高。本研究結果顯示，觀察組的ROP、IVH 及BPD 等并發癥發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），這與李瀟男等的研究結果相似，充分體現出早期預防給予枸櫞酸咖啡因在降低并發癥發生率上的優越性。究其原因，早期預防給予枸櫞酸咖啡因能有效降低呼吸暫停發生風險，避免低氧血脂及心動過緩等問題的發生，進而改善早產兒腦部缺氧、缺血問題，減輕對腦部的損傷，減少呼吸支持時間，避免一系列并發癥的發生，最終降低早產兒呼吸暫停死亡率。

綜上所述，早產兒早期（出生24 h 內）預防給予枸櫞酸咖啡因與出現癥狀后給藥相比能更好地減少呼吸暫停的發生，有利于用氧及無創呼吸通氣時間的縮短，避免視網膜病變、支氣管肺發育不良等并發癥的發生，促進早產兒健康恢復，值得臨床推廣。