肥胖2型糖尿病患者應用利拉魯肽與達格列凈聯合治療的前瞻性研究

薛敏

江蘇省靖江市人民醫院內分泌科，江蘇靖江 214500

2型糖尿病是最常見的糖尿病類型，好發于成年人，是因多種病因導致體內胰島素分泌不足、機體不能有效利用胰島素，使血糖水平呈持續升高的狀態，嚴重者可誘導機體發生大血管、微血管、神經病變，進而可危及到心臟、腎臟等器官功能。臨床多采用糖尿病教育、飲食運動干預、降血糖藥物等治療，其中利拉魯肽作為一種人胰高糖素樣肽-1(human ghcagom-like peptide-1,GLP-1)類似物，GLP-1受體為天然GLP-1的靶點，GLP-1是一種內源性腸促胰島素激素，能夠促進胰腺β細胞葡萄糖濃度依賴性地分泌胰島素，減輕患者臨床癥狀，但單獨使用效果不明顯[1]。鈉-葡萄糖轉運蛋白2(sodium-glucose-linked cotransporter-2,SGLT-2)抑制劑達格列凈的作用是：以非胰島素依賴方式，抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，從而起到降低機體血糖的作用[2]。故而，本研究主要納入2020年1—12月江蘇省靖江市人民醫院收治的86例肥胖2型糖尿病患者，探討其應用利拉魯肽聯合達格列凈的治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院收治的86例肥胖2型糖尿病患者為研究對象，按照隨機數表法分為對照組43例，觀察組43例。對照組男22例，女21例；病程1～4年，平均（3.89±0.09）年；年齡35～70歲，平均（49.73±4.18）歲；體質指數28.4～34.6 kg/m2。觀察組男20例，女23例；病程1～5年，平均（3.91±0.10）年；年齡35～72歲，平均（49.76±4.21）歲；體質指數28.3～34.9 kg/m2。兩組患者的一般資料對比，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。靖江市人民醫院的醫學倫理委員會在對該次研究進行嚴格審核后，給予批準。所選患者及其家屬對本研究內容均了解，并自愿簽署相關知情文件。

1.2 診斷標準

依照《中國成人2型糖尿病預防的專家共識》[3]中的診斷標準。

1.3 納入與排除標準

納入標準：無惡性腫瘤者；符合上述診斷標準，且經過臨床癥狀及相關檢查確診者；提供臨床資料完整準確者等。排除標準：合并甲狀腺髓樣癌既往史及多發性內分泌腫瘤綜合征Ⅱ型、胰腺炎病史者；合并心房顫動者；合并嚴重自身免疫系統疾病者；合并胰島素過敏體質者；合并凝血功能異常者等。

1.4 方法

對照組與觀察組患者均在進行治療前給予飲食、運動干預、糖尿病教育宣教、口服降血糖藥物等治療。對照組采用利拉魯肽（國藥準字J20160037，規格：3 mL∶18 mg）皮下肌注，劑量從0.6 mg/d開始，后期根據患者自身情況逐漸加至1.8 mg/d，1次/d。觀察組在對照組基礎上聯合使用達格列凈（國藥準字J20170040，規格：10 mg/片），早餐前進行口服治療1次/d，10 mg/次。3個月為兩組治療周期。

1.5 觀察指標

①參照《臨床疾病診斷與療效判斷標準》[4]的療效標準評價并對比兩組患者治療后的臨床療效，痊愈：臨床癥狀完全改善，各項指標均達到正常值；顯效：患者血糖及血壓檢查結果均恢復正常且所有臨床癥狀均得到明顯緩解；有效：患者的癥狀有所減輕，血紅蛋白（＜6.2%）；無效：治療后臨床癥狀無改善，甚至更加嚴重。臨床總有效率=（痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100.00%。②對照組與觀察組患者治療前后糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)、空腹胰島素(fasting insulin,FINS)、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)水平比較：采集兩組患者的空腹靜脈血約6 mL，自行凝固后，其中2 mL，以3 000 r/min進行離心，離心后7 min取上清，用全自動分析儀檢測兩組血清FPG、FINS、HbAlc水平。③比較兩組患者治療前后血脂水平：取②中的2 mL靜脈血，血清制備方式同②，采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法檢測兩組總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油（triglyceride,TG）、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)水平。④比較兩組患者治療前后的胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment-insulin resistance,HOMA-IR)、胰島素細胞功能指數（homeostasis model assessment-,HOMA-β），其中HOMAIR的 計 算 公 式 為：HOMA-IR=FPG×FINS/22.5；HOMA-β的 計 算 公 式 為：HOMA-β=20×FINS/（FPG-3.5）。

1.6 統計方法

采用SPSS 20.0統計學軟件處理數據，計量資料符合正態分布，以（±s）表示，組間差異比較采用t檢驗；計數資料以頻數和百分率（%）表示，組間差異比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療后兩組臨床療效比較

觀察組治療后的臨床總有效率（81.40%）相比于對照組治療后的臨床總有效率（69.77%）更高，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 治療后兩組患者臨床療效比較［n（%）］

2.2 治療前后兩組血清FPG、FINS、HbA1c水平比較

與治療前的血清FPG、FINS、HbA1c檢測水平相比，治療后，兩組降低，且觀察組水平比對照組低，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 治療前后兩組患者血清FPG、FINS、HbAlc水平比較(±s)

表2 治療前后兩組患者血清FPG、FINS、HbAlc水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05

組別對照組（n=43）觀察組（n=43）t值P值FPG（mmol/L）治療前9.86±1.83 9.82±1.81 0.012 0.919治療后（6.68±1.79）*（5.87±1.68）*2.164 0.033 FINS（mmol/L）治療前9.72±1.36 9.69±1.35 0.103＞0.918治療后（8.72±1.28）*（6.73±1.24）*7.322＜0.001 HbA1c（%）治療前8.72±1.69 8.68±1.65 0.111 0.912治療后（6.73±1.59）*（5.15±1.24）*4.146＜0.001

2.3 治療前后兩組血脂水平比較

與治療前血清TC、TG、LDL-C、HDL-C檢測水平相比，治療后兩組血清TC、TG、LDL-C水平均降低，且觀察組比對照組更低；兩組患者治療后血清HDL-C水平均升高，觀察組比對照組高，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 治療前后兩組患者血脂水平比較［(±s)，mmol/L］

表3 治療前后兩組患者血脂水平比較［(±s)，mmol/L］

注：與治療前比，*P＜0.05

組別對照組（n=43）觀察組（n=43）t值P值TC治療前8.75±1.73 8.69±1.72 0.161 0.872治療后（5.15±1.43）*（4.24±1.29）*3.098 0.003 TG治療前6.73±1.59 6.71±1.87 0.053＜0.001治療后（3.75±0.68）*（2.06±0.33）*14.662＜0.001 LDL-C治療前5.09±1.25 5.07±1.21 0.075 0.940治療后（4.43±1.19）*（3.87±1.09）*0.025 0.025 HDL-C治療前1.17±0.46 1.21±0.52 0.378 0.707治療后（1.56±0.63）*（1.98±0.65）*3.043 0.003

2.4 治療前后兩組HOMA-IR、HOMA-β比較

與治療前HOMA-IR、HOMA-β相比，治療后兩組HOMA-IR均降低，HOMA-β均升高，且觀察組HOMA-IR比對照組低，HOMA-β比對照組高，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 治療前后兩組患者HOMA-IR、HOMA-β比較(±s)

表4 治療前后兩組患者HOMA-IR、HOMA-β比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05

組別對照組（n=43）觀察組（n=43）t值P值HOMA-IR治療前3.69±0.11 3.65±0.13 1.540 0.127治療后（2.63±0.32）*（2.11±0.21）*8.909＜0.001 HOMA-β治療前20.55±2.95 20.53±1.93 0.037 0.970治療后（32.75±5.82）*（43.39±2.67）*10.896＜0.001

3 討論

隨著人們生活水平的不斷提高，飲食習慣也逐漸發生變化，肥胖2型糖尿病患者長期處于高血糖、高血脂的狀態，可對機體胰島β細胞造成損傷，增加胰島素抵抗程度，從而降低藥物的治療效果；另外，高血脂可對肝臟造成損傷，阻礙機體的糖脂代謝調節。利拉魯肽是一種新型的降糖藥物，可降低血糖，減少內臟脂肪的沉積，延緩動脈粥樣硬化，但利拉魯肽需要皮下注射，價格較為昂貴，臨床上部分患者無法堅持用藥[5]。

肥胖2型糖尿病患者的發病原因多是由于機體常處于高血糖狀態，對體內一氧化氫自由基的形成起到抑制作用，從而促進葡萄糖與脂質發生氧化反應，并通過抗氧化劑、胰島素協同發揮的作用下，從而緩解患者機體脂質氧化的癥狀[6]。另外，機體出現代謝性脂異常，可增加患者機體的血管壁沉淀物，嚴重損傷其血管內皮功能，從而增厚血管的基底膜，患者并發癥隨之增加。糖代謝的常用指標為FBG、FINS、HbA1c，可反映脂代謝異常的是TC、TG、LDL-C、HDL-C水平，可逆向轉運膽固醇是HDL-C，主要是脂類由外周轉運，至機體的肝臟分解代謝，LDL-C是血液內轉運的一種形式，主要是脂類由肝臟向外轉運。利拉魯肽可通過延緩胃腸排空，抑制下丘腦飽食中樞，減少能量攝入，從而起到降糖的效果。達格列凈通過抑制機體近端腎小管葡萄糖的重吸收，可促進葡萄糖從尿液中排出，達格列凈在降低患者血糖水平的同時，還可增強肌肉、肝臟的敏感性，進而控制患者的血糖、胰島素水平，且治療效果顯著[7]。該次研究結果顯示，治療后觀察組血清HDL-C水平、臨床總有效率比對照組高，血清FINS、HbA1c、FPG、TG、TC、LDL-C比對照組低，說明肥胖2型糖尿病患者應用利拉魯肽與達格列凈聯合治療可改善患者機體糖代謝，整體治療效果顯著，與溫泉等[8]研究結果一致。

肥胖所帶來的代謝紊亂等損害，主要因內臟脂肪產生更多游離脂肪酸、炎性物質等，導致機體的交感神經系統激活，隨后平滑肌張力發生改變，進而造成動脈硬化并發癥的出現，腹部脂肪的積累會增加糖尿病患者發生大血管病變并發癥的概率。肥胖2型糖尿病患者更易發生糖脂代謝紊亂、胰島素抵抗，當胰島素抵抗加重，可影響患者病情恢復[9]。達格列凈在發揮降糖作用的基礎上，刺激胰島素β細胞的增殖、新生，抑制胰島β細胞的凋亡，改善機體糖代謝，糾正機體糖代謝紊亂狀態，可在一定程度上逆轉胰島素功能性損傷的惡性循環，從而發揮改善胰島素抵抗的作用[10-11]。本研究結果顯示，治療后觀察組HOMA-IR比對照組低，HOMA-β比對照組高（P＜0.05），說明肥胖2型糖尿病患者應用利拉魯肽與達格列凈聯合治療可改善患者糖脂代謝、胰島素抵抗狀態，進而促進患者病情恢復，與張馨允等[12]研究結果一致。

綜上所述，利拉魯肽聯合達格列凈應用于肥胖2型糖尿病患者可調節患者機體糖脂代謝，改善其胰島素抵抗狀態，治療效果顯著，可為肥胖2型糖尿病在治療期間提供臨床參考。