腸道菌群與胰腺癌診療及發病機制的研究進展

腸道菌群是人體中最多的微生物群體，目前已被發現的腸道菌群只是其中極少部分。腸道菌群與惡性腫瘤疾病有密切關聯，如胃癌、結直腸癌、肝癌、胰腺癌等。胰腺癌發病隱匿、轉移迅速，其在全世界的發病率顯著上升，且是美國惡性腫瘤死亡原因的第3位。胰腺癌以早期發病難以發現、癌細胞轉移迅速、治療效果及預后極差的發病特點而著名，其5年生存率僅10%

。而且，胰腺癌是目前早期難以發現的惡性腫瘤，主要通過篩查高危群體進行干預及預防

。大量研究證明，慢性胰腺炎、吸煙、飲酒及家族遺傳史等因素是胰腺癌的發病因素

。近年來，隨著研究者對胰腺癌發病機制的不斷探討，越來越多的研究認為腸道菌群穩態失調會導致胰腺癌發病。

本研究采用SPSS 24.0軟件對所得的數據進行統計學分析，所得數據均以（均數±標準差）表示，三個時間點比較采用單因素方差分析，兩時間點比較采用配對t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

1 腸道菌群

人類接觸常見的病原微生物主要是細菌，其中腸道細菌占絕大部分，其組成受人類的生長方式、飲食、服用抗生素等因素的影響

。生理條件下，腸道菌群與腸道上皮細胞相互作用并維持穩態，其能夠防止病原微生物侵襲機體，促進免疫系統發育并維持腸道的消化功能。然而，在某些因素刺激作用下，機體免疫系統與微生物群的穩態被打破，導致病原微生物侵襲機體，激活免疫系統并產生一系列炎癥反應，反復的炎癥刺激導致各種疾病。腸道微生物群與人類生命健康有著密切的關系，充分認識微生物群有助于人類了解自身疾病的發生發展。人類許多疾病的發生與腸道菌群穩態失調有密切關系，如肥胖、糖尿病、心血管疾病、胰腺炎等

。隨著進一步研究，大量研究揭示腸道菌群也與許多惡性腫瘤有密切關系，如直腸癌、結腸癌、胰腺癌、肝癌、食管癌等疾病

。Liu等

發現，酪酸梭菌能夠差異性調節小鼠腸道菌群并能夠減少結腸癌的發生。Riquelme等

分析了胰腺癌患者短期生存率和長期生存率的腫瘤微生物群組成，發現在表現出長期存活和腫瘤內微生物群特征(假單胞菌-鏈霉菌-糖多孢菌-克勞薩芽孢桿菌)的患者中發現了較高的菌群多樣性，并高度預測長期存活率，同時在人-鼠FMT實驗中能夠差異調節腫瘤菌群并影響腫瘤生長以及腫瘤免疫浸潤。所以，腸道菌群既是人類身體健康中重要的組成部分，也是導致人類許多疾病的根源。

第一個圓桌論壇以“如何看待原產地食材與餐桌的關系”為主題。拾久新京菜創始人、泰富酒店中餐行政總廚段譽，羅勒家健康中餐創始人房蔚，新農人、柳樹家的創始人金鵬共同參與討論，嘉賓們圍繞從哪里挖掘好的原產地食材、餐廳能夠采用的原產地食材需具備哪些要素、一道成功的菜原產地食材的特質與廚師的創意廚藝各占幾分等問題各抒己見。

2 胰腺癌的傳統發病機制

目前對于胰腺癌的發病機制尚未清楚，其發病與慢性胰腺炎、吸煙、飲酒及家族遺傳史等因素密切相關，而近年來大量研究顯示，胰腺癌的發病與腸道菌群的平衡失調有密切關系。

選取樁徑為500 mm，樁長為24 m的CFG樁進行沉降計算。計算場地平面長度27 m，寬度14 m，計算荷載為滿堂450 kPa，計算簡圖見圖2所示，基底應力計算結果如表3所示。

吸煙是胰腺癌最常見的危險因素之一，吸煙者患胰腺癌的發病率顯著增加

。據報道，長期大劑量的吸煙會導致胰腺癌的生存率下降

。據報道示，尼古丁作為煙草成分中主要有害物質，其能與尼古丁乙酰膽堿受體(nicotinic acetyl choline receptors, nAChRs)相互作用導致人體對煙草的依賴，最終有害物質在胰腺癌患者體內不斷累積并作用于體內

。之前有通過小鼠動物實驗分析，尼古丁通過α7-nAChRs介導MUC4從而導致胰腺癌細胞轉移

，及通過激活C-myc導致Gata6和K-ras突變進一步誘導胰腺癌的發生

。

糖尿病主要通過葡萄糖及胰島素抵抗的異常代謝作用促進胰腺癌的發病。據相關報道，糖尿病把細胞內代謝環境變成更加有利的增殖代謝環境，其通過調節c-Myc、p53、Kas等途徑影響胰腺癌細胞的增殖

。另一文獻報道，新發的糖尿病同時伴有體質量減輕的患者患胰腺癌風險大幅度增加，這類人群被稱為高危人群

，而且新發糖尿病患者患有胰腺癌的風險比非糖尿病患者高2.2倍

。另外，糖尿病也可以通過影響TGF-β信號通路，從而干預胰腺癌的發展，TGF-β信號通路在人胰腺星狀細胞中誘導高血糖增加了CXCL12的產生并上調了CXCR4的表達。同時，葡萄糖攝取的增加可能與MMP-2和MMP-9活性的增加有關，這可能導致TGF-β的激活并促進腫瘤的發展

。

慢性胰腺炎是胰蛋白酶自身消化而引起的疾病，發病與飲酒、吸煙、膽道梗阻及食用高蛋白或高脂肪食物因素等相關

。眾所周知，慢性胰腺炎是胰腺癌發生的重要因素

，目前慢性胰腺炎導致胰腺癌發生的機制尚未清楚，但疾病的發生和發展可能由于炎癥機制對胰腺炎和胰腺基質中細胞因子和趨化因子浸潤的共同作用所致。相關文獻報道，細胞因子信號轉導抑制因子(suppressor of cytokine signaling，SOCS)蛋白是JAK-STAT通路激活的抑制劑，SOCS1和SOCS3在炎癥和癌癥的發展和進展中起著關鍵作用，SOCS1和SOCS3的異常表達與細胞因子受體、Toll樣受體(Toll-like receptor，TLRs)和激素受體的信號失調有關，導致炎癥細胞發展成為腫瘤細胞

。

飲酒是胰腺癌的第二個危險因素

，飲酒會使患胰腺癌的風險增加60%。酒精能促進胰腺癌發生的原因是酒精反復刺激胰腺組織，導致胰腺發展為慢性炎癥從而進展為胰腺癌，而另一原因是酒精為致癌物進入胰腺組織創造有利條件，使得致癌物進入損傷的胰腺組織誘發胰腺癌。據相關報道，在PanC4中的匯總分析中發現，高量飲酒(每天>9杯)患胰腺癌風險明顯增加，但少、中量飲酒(每天<4杯)患胰腺癌明顯下降

。

3 腸道菌群與胰腺癌發病機制的作用

腸道菌群失調會產生相關炎癥介質，炎癥介質會激活機體免疫功能、相關信號通路、誘導DNA鏈的損傷及氧化應激反應

，從而進一步誘導腫瘤的發生。所以腸道菌群干預胰腺腫瘤發生并非腸道菌群直接作用于胰腺，而是通過炎癥和免疫反應間接干預

。T淋巴細胞作為自身免疫細胞的主要細胞，其通過多種免疫途徑參與癌癥發生

。CD4

T細胞介導的適應性免疫反應是高度異質性的，并且基于以不同細胞因子產生為特征的不同亞群的發育，包括至少6種亞群：Th1、Th2、Th9、Th17、Treg和T卵泡輔助細胞

。相關研究顯示，胰腺癌患者的CD4

T細胞中存在特異性針對腫瘤相關抗原的Th2增多，表明增加Th1的CD4

T細胞可能會介導腫瘤保護并可能與胰腺癌的長期壽命有關

。同時，據相關報道顯示，在胰腺癌組織中Th17細胞分泌的白細胞介素-21(interleukin-21，IL-21)激活了ERK和STAT3途徑，并上調了下游靶標Blimp-1，并且IL-21以對Blimp-1的依賴增加了腫瘤細胞的侵襲，表明其可能參與了胰腺癌侵襲和轉移進而影響胰腺癌患者的預后

。另一方面，受損傷的腺泡細胞會通過釋放消化酶和炎癥介質來促進機體炎癥反應并產生炎癥介質，同時細胞因子激活巨噬細胞產生的炎性細胞因子TNF-α和IL-1β，從而進一步加重細胞損傷并誘導腫瘤細胞產生

。眾所周知，腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)是炎癥細胞因子的重要組成部分，其參與細胞增殖、分化、凋亡等過程，并且會啟動信號級聯反應來加速細胞轉移過程。據先前報道，TNF-α通過一種涉及活性氧形成的途徑誘導神經元細胞凋亡

。激活的巨噬細胞產生TNF-α，TNF-α通過NF-κB信號在胰腺癌細胞促進PD-L1表達，導致胰腺癌預后較差

。綜上所述，免疫系統與腸道菌群保持穩態，腸道菌群穩態失調會激活機體免疫系統、促進炎癥細胞增殖及抑制細胞凋亡。探討腸道菌群與胰腺癌機制的研究，有助于為以后通過腸道菌群預防胰腺癌發病及治療提供理論支持。

4 腸道菌群與胰腺癌的診斷及治療作用

目前胰腺癌的診斷主要依靠患者的臨床表現、高危因素、血清CA19-9腫瘤標志物及相關影像學檢查，如增強CT和動態MRI等，PET-CT和PET-MRI則用于評估胰腺外轉移

。由于胰腺癌的發病迅速、較早轉移和早期可無癥狀等因素，所以僅少量患者可在體檢時發現胰腺癌早期病變，而大部分胰腺癌患者是有明顯臨床癥狀時才被發現，這時候病變已進入中、晚期階段。近年來，腸道微生物群對人體惡性腫瘤的作用，特別是胰腺癌的診斷和治療的作用，變得越來越明顯。目前腸道菌群失調與胰腺癌發展關系研究有了巨大的提升，但腸道菌群失調及其代謝產物對胰腺癌早期診斷的影響仍無突破性研究。Mendez等

在建立胰腺導管腺癌模型小鼠的研究表明，腸道菌群代謝產物如多胺在模型小鼠血清中顯著升高，因此，他們認為腸道菌群失調和多胺代謝可作為胰腺癌早期檢測的預測指標。此外，由于梭桿菌屬類細菌在胰腺癌組織中豐度較低，則可被視為胰腺癌預后的獨立生物標志物，同時，胰腺癌患者腸道微生物群多樣性較正常對照組明顯降低，其特征是某些病原體和產生脂多糖類細菌增加，而益生菌和產生短鏈脂肪酸的細菌減少，可被視為診斷胰腺癌的腫瘤標志物

。近年來，越來越多的研究表明，腸道菌群失調會影響胰腺癌的敏感性及腫瘤進展，其通過促進炎癥、激活免疫反應和癌癥相關炎癥影響治療效果。原因是腸道微生物群在宿主體內凋亡和裂解并分泌相關代謝產物來影響胰腺癌的發展，如腸道微生物群抗原脂多糖會介導宿主體內炎癥反應，進一步干預癌癥的發生、發展

。此外，宿主體內常駐微生物群可促進藥物在體內不同代謝，從而影響化療在癌癥中獲得不同的效果

。Panebianco等

觀察吉西他濱化療對胰腺癌異種移植小鼠腸道菌群變化的影響，他們發現擬桿菌門和厚壁菌門顯著降低，而這類細菌可以產生大量丁酸鹽，并認為微生物失調和化療對促進胰腺炎癥和降低黃嘌呤、次黃嘌呤及肌苷血清有關。Sethi等

調節降低腸道菌群明顯減少了胰腺癌、結腸癌、黑色素瘤的腫瘤負荷，同時，他們發現降低腸道菌群能導致干擾素γ產生的T細胞顯著增加和IL-17A和IL-10產生的T細胞減少有關?？偠灾谖磥砟c道菌群對腫瘤治療的作用，調節菌群是一種新的腫瘤免疫治療策略，無論單獨或聯合常規免疫治療。

5 總結與展望

胰腺癌是人類死亡率極高的惡性腫瘤之一，目前在其早期診斷及治療方面仍面臨巨大的挑戰。胰腺癌與腸道菌群之間緊密關系，隨著科學技術不斷發展，兩者間的“秘密”將不斷被打開。腸道菌群是一個數量龐大并具有調節功能的完整系統，并與胰腺癌之間存在豐富又緊密的聯系。目前人類對腸道菌群的研究與探討僅是“冰山一角”，現有結果已表明腸道菌群具有潛在的研究意義，并可能在發現胰腺癌新的生物學標志、分子生物學機制及治療進展方面具有重大研究價值。故需要更多的基礎研究及臨床試驗去探討腸道菌群在胰腺癌的早期診斷、作用機制及治療手段中的意義。

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