調強適形聯合紫杉醇或多西他賽和順鉑方案同步放化療治療Ⅱb～Ⅲ期食管癌患者的臨床觀察

周后龍，楊青梅，周玉鳳，張闖，韋淑貞

東部戰區總醫院淮安醫療區放療科,江蘇淮安 223001

食管癌在我國發病率和死亡率分居第六和第四位，確診時約有70%的患者已發展至局部中晚期，臨床多采取以放化療為主的基于多學科團隊的綜合治療地位尤顯重要[1-3]。而目前對于不愿手術或失去手術機會的中晚期食管癌患者，同步放化療成為這類食管癌患者的標準治療選擇，但其在最佳放療劑量、化療藥物匹配及毒副反應等問題上仍有爭議。東部戰區總醫院淮安醫療區放療科近年來應用調強適形放療技術（IMRT）和紫杉類藥物與順鉑（TP）方案同步治療Ⅱb～Ⅲ期食管癌患者進行了一些嘗試，本研究回顧性分析了此類病例的近、遠期療效及毒副反應比較，以期為臨床對該類食管癌的綜合治療提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月—2018年12月東部戰區總醫院淮安醫療區收治的77例Ⅱb～Ⅲ期食管癌放化療患者作為研究對象，按治療方案不同分為觀察組45例與對照組32例。兩組患者一般資料具有可比性（P＞0.05），本研究經樣本醫院醫學倫理委員會審批通過，見表1。

表1 兩組患者臨床資料特征情況

1.2 入選標準

納入標準：（1）影像學提示上消化道造影有病灶或CT提示有食管壁≥6 mm。（2）經胃鏡活檢細胞學或組織學病理診斷為癌。（3）全部病例按UICC食管癌國際分期標準為Ⅱb～Ⅲ期，無手術指征或無手術意愿。（4）均為初治患者。排除標準：（1）嚴重心、腦、腎等基礎疾病及相應的放化療禁忌證。（2）食管出血穿孔征象（穿透潰瘍、扭曲成角、龕影等）。（3）由于意外死亡或其他非治療因素未如期完成治療計劃。

1.3 治療方案

1.3.1 放療計劃患者均取仰臥位，雙肘交叉置前額部，頸胸或胸腹部熱塑膜固定體位，保持平穩呼吸，Philips模擬CT增強掃描，層厚為5 mm，掃描范圍為下頜緣上1 cm部至肺底下3 cm，圖像重建以DICOM格式通過局域網傳輸至Elekta XIO治療計劃系統工作站，加速器設備為Elekta synergy 6 MV能量。

1.3.2 靶區勾畫原則結合影像學及胃鏡結果，在模擬定位CT圖像上確定食管病灶GTV，前后左右外放6～8 cm，源近遠端各外放2.5～4.0 cm，區域淋巴結GTVnd外放5 mm，與GTV合并形成CTV，后側近脊髓處適當修飾，CTV基礎上各側外放3～4 mm外放形成PTV。放療處方量：95%PTV，2 Gy/f，5 f/w，總劑量60～66 Gy。常規勾畫雙肺、心肺、脊髓，危及器官限量：雙肺V20≤25%，平均劑量13～16 Gy，脊髓＜45 Gy，V50≤10%，心臟V30≤40%，V40≤30%。

1.3.3 化療方案放療始第1 d開始給予TP方案：紫杉醇135～175 mg/m2或多西他賽60～70 mg/m2，d 1，順鉑25 mg/m2，d 2～4，第29 d第2周期，放療完成后按上述方案序貫2～4個周期。對照組應用單純調強適形放療，應用紫杉類藥物按常規預處理。

1.4 療效評價

采用實體瘤療效評判標準1.1版本，分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），穩定（SD），進展（PD），有效率=（CR+PR）/病例數×100%，控制率=（CR+PR+SD）/病例數×100%。

治療期間常規檢查血、肝腎功能及腫瘤標記物等生化指標。放射反應按照放射治療協作組（RTOG）急性放射性損傷分級標準進行判定，藥物不良反應及處理按照WHO規定的分級準則執行。

1.5 隨訪

所有病例隨訪以入院診斷時間為始，至死亡或末次隨訪時間為止，失訪病例按死亡計。近期療效于放療結束后2～3個月予原條件影像學評價，遠期療效以年單位評價。

1.6 統計學方法

采用SPSS 17.0軟件進行統計分析，組間比較采用Chi-square檢驗或Fisher exact probability檢驗，檢驗水準以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者近期療效情況

觀察組近期療效好于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者近期療效情況例（%）

2.2 兩組患者遠期療效情況

治療1年，兩組患者生存率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），觀察組局控率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），治療2年，兩組患者局控率、生存率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者遠期療效情況例（%）

2.3 兩組患者不良反應發生情況

兩組患者不良毒副反應主要為放射性食管炎、肺炎、骨髓抑制反應、放射性皮膚炎發生。觀察組骨髓抑制反應、放射性食管炎毒副反應高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應發生情況例（%）

3 討論

由于食管癌的多原發性、解剖部位等特殊的生物學特性原因，治療效果較差，5年生存率約為15%～25%[3]。雖然手術是食管癌的根治性手段，但在我國約有70%的病例確診時已是局部中晚期，失去手術機會。而單純放療的5年生存率約為20%，局部腫瘤未控或復發可達60%～80%，單純應用系統化療治療食管癌緩解期短，很難達到病情完全緩解，所以，臨床上放化療組合同步或序貫等綜合手段就成為治療非手術局部晚期食管癌的主要策略[4]。目前，臨床廣泛應用的調強適形放療相比常規放療具有劑量學優勢，獲得更高的局部控制率，多個研究認為同步放化療優于單純放療[5]。美國國立綜合癌網（NCCN）指南建議把同步放化療作為中晚期食管癌的標準治療，但這種模式的劑量設定、藥物選擇等何為最佳匹配，目前仍沒有定論[5]。

在腫瘤診療強調以多學科團隊綜合規范治療模式為基礎的當下，單一治療手段尤其放療是以解決局部病灶為主的治療，有其本身局限性，而與抗腫瘤藥物聯合應用提高療效一直是腫瘤治療領域內關注的熱點之一。同步放化療聯合作用是基于腫瘤的空間和細胞毒作用相互協同作用理論。空間作用是盡可能達到提高放療劑量控制局部病灶目的，而全身應用抗腫瘤藥物化療作用全身系統，特別是放療區域外潛在轉移灶作用，達到空間協同作用；放射生物學發現放射線作用于DNA，而細胞毒藥物恰是作用于細胞周期殺傷腫瘤細胞，改變DNA的修復機制，可能具有協同迭加抗腫瘤作用，大部分細胞毒藥物具有放射增敏作用。放化療同時應用時可提高致細胞毒作用，達到協同增效目的。近幾十年來放射治療的物理技術進步明顯，在食管癌的放射治療設計劃時基本上可拋棄原來的相對形成較大毒副反應的二維計劃，各單位以IMRT技術為主流，該技術通過計算機強大算法進行靶區形狀與劑量強度依據需要進行人為調節，肺、心臟及雙肺等正常器官的所受劑量從而大大降低，可最大限度實現在腫瘤靶區與限量器官的劑量任意優化，提高放射治療的增益比，成為食管腫瘤精確治療的主要組織形式。

Ilson等[6]最先報道顯示紫杉醇（PTX）對食管癌的有效率高，并有一定的放射增敏作用，由此紫杉類藥物為基礎的同步放化療方案在食管癌的治療應用中受到特別關注。研究顯示，PTX一方面可與β-微球管蛋白結合促進其聚合，誘導細胞有絲分裂阻滯于G2/M期；另一方面影響分子信號通路，誘導細胞凋亡。在放射增敏機制中表現出阻斷對放射敏感的增強射線的殺滅作用及誘導細胞凋亡，減少瘤體對氧的消耗，縮短乏氧細胞與供養血管之間的距離，增強局部供氧量，提高腫瘤細胞的放射敏感性。同時順鉑是一種廣譜的抗腫瘤藥物，干擾DNA的復制，抑制RNA及蛋白合成，損傷胞膜結構。紫杉醇類藥物與順鉑的聯合與放射線有協同增效作用。由此，近年來該類藥物在食管癌同步聯合放化療方案上的應用成為關注點之一。

本研究結果顯示，觀察組的近期局控率方面較對照組顯示出一定優勢，考慮原因為同步放化療提高了治療強度，即調強適形放療能最大限度降低限量器官劑量同時提高腫瘤靶區劑量，增加腫瘤致死率；局部腫瘤負荷減小，血運加快，有利于提高藥物濃度，細胞毒藥物的提早介入勢必降低或延緩向區域淋巴或遠地器官的轉移演進；還有短時間的高強度治療沒有對局部及遠端的亞臨床病灶造成延遲治療，相應提高了局控率，從而顯示出現同步放化療優于單一放療。但在遠期療效方面顯示，局控率在1年時觀察組好于對照組，2年時未見差異，1、2年的生存率也未見有差異，提示目前的同步放化療組限于局部病灶的控制，并沒有轉化為長期生存優勢，與經典的RTOG8501試驗結果及Yamoah報道結果在生存率上有優勢相悖[7-8]，本研究數據放療總劑量相對RTOG8501試驗（60～64 Gy/50.4 Gy）較高，提示食管癌的同步放化療的最佳放化療模式還需探究。

關于放化療的毒副反應Gilles等[9]對比了同步高劑量與低劑量（66 Gy/50 Gy），發現采用調強矩形放療技術增加療效同時并未增加毒性反應發生或是降低患者生活質量。而本研究觀察結果提示，同步放化療較單純的食管炎、骨髓抑制及皮膚炎癥方面毒副反應發生率高，同步放化療未見有增加放射性肺炎的發生，與任雪姣等[10]的報道基本一致。兩組患者治療期間幾乎都會發生放射性皮膚反應，但未觀察Ⅲ級以上反應，同步放化療過程也并未增加皮膚反應。兩組患者間未觀察到明顯的放射性肺炎差異，考慮本研究的納入病例年齡非全老年患者，肺功能貯備相對較好，同時IMRT對肺V20、V30控制相對苛刻等原因有關。同步放化療增加了放射性食管炎與骨髓抑制的發生，經營養支持、減輕局部黏膜反應、粒細胞刺激因子等對癥處理后，并未影響整體放化療計劃的進行，提示經合理的計劃安排，該同步放化療安全可行，毒副反應可控，未見有致死性毒副反應發生。

綜上所述，IMRT聯合TP方案同步放化療治療Ⅱb～Ⅲ期食管癌患者的近期臨床療效有優勢，急性食管炎、骨髓抑制不良反應增加，但安全性可控，毒副不良反應不影響治療計劃執行。