665例COVID-19確診病例臨床救治經驗分析*

黃鵬，沈葉，莊煒，魏麗榮

1.首都醫科大學附屬北京地壇醫院，北京 100015；2.第三軍醫大學大坪醫院呼吸內科,重慶 400042；3.中國人民解放軍南部戰區空軍保障部衛生處,廣東廣州 510030

1 資料與方法

1.1 一般資料

截止2020年12月31日，樣本醫院分四個階段共收治665例COVID-19確診病例：國內疫情集中爆發階段（后文簡稱第一階段），2020年1月19日—2月28日。以武漢相關病例為主，共收治確診病例149例。境外疫情輸入階段（第二階段），2020年2月29日—6月10日。主要以入境篩查工作為主，共收治篩查出的確診病例123例。新發地聚集性疫情階段（第三階段），2020年6月11日—7月26日。共收治新發地相關病例334例。疫情防控常態化階段（第四階段），2020年7月27日—12月31日，累計收治確診病例59例。四個階段，在院確診病例人數，見圖1。

圖1 在院確診病例人數

針對665例病例，使用統計學方法進行回顧性、描述性分析。分析內容包括患者年齡、性別、疾病分型以及臨床治療方法等，查找北京地區自年初以來四個階段疫情的病例特征，總結臨床救治經驗，為后續疫情防控常態化過程中的醫療救治提供參考。

1.2 統計學方法

采用R 3.6.2軟件對數據進行統計描述和分析。符合正態分布的連續變量，采用均數±標準差（±s）進行描述，組間比較采用ANOVA檢驗。不符合正態分布的連續變量，采用中位數（四分位數間距）［Median（IQR）］進行描述，組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗。分類變量如性別、臨床分型等采用頻數（構成比）進行描述，組間比較采用Chi-square檢驗或Fisher’s精確檢驗。選擇Bray-Curtis距離矩陣算法，對患者基本信息（年齡、性別）及救治信息（救治階段、確診時間、住院時間、嚴重程度、氧療、呼吸機、抗病毒藥物、糖皮質激素等臨床措施使用情況）分析采用主成分分析（PCA）結合adonis檢驗（Permutations=999）。采用Cox比例風險回歸模型（Cox proportional hazards model）分析影響新冠肺炎救治效果的影響因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病例基本特征

收治的665例確診病例中，男性357例（53.7%），女性308例（46.3%）。年齡最小者0.5歲，最大者92歲，平均年齡（39.7±16.4）歲，見表1。

表1 四個階段疫情新冠確診病例基本特征

四個階段病例的性別分布上，差異有統計學意義（P=0.018）；男性多于女性；四個階段病例年齡，差異有統計學意義，第二階段病例平均年齡最?。?9.8±14.4）歲，第一階段平均年齡最高（44.2±21.0）歲，差異有統計學意義（P＜0.001）；四個階段病例的分型上差異有統計學意義（P＜0.001）。

2.2 病程分析

住院天數的中位數為24（19～31）d，第一階段住院時長的中位數是22（16～34）d，第二階段是30（20～45）d，第三階段是24（21～28）d，第四階段是21（16～31）d。四個階段的住院時間，差異有統計學意義（P＜0.001）。

2.3 治療方法分析

不同疾病分型在氧療方式、呼吸機輔助通氣，使用抗病毒藥物和糖皮質激素使用上，差異有統計學意義（P＜0.001），疾病越重，采取的治療方法越積極，見表2。

表2 不同階段和不同分型的臨床治療方法分析

2.4 PCA分析

通過PCA分析發現，患病嚴重程度在所有患者中具有明顯聚類特征，而性別無此類特征。同時發現，越是重癥或危重癥，患者年齡越大，在氧療、呼吸機、糖皮質激素等使用上越頻繁，這與我們前期結論一致，見圖2。

圖2 患者基本信息及救治信息的PCA分析

2.5 Cox比例風險回歸模型分析

納入本研究的患者中，只有1例危重癥死亡，其余類型患者救治率達100%，因此本研究將危重癥作為臨床結局，共計32例危重癥患者。采用Cox比例風險回歸模型分析后，發現年齡是影響危重癥發生的顯著因素，其風險比（hazard ratio，HR），中位數為1.03，四分位數間距為［1.00,1.10］（P=0.031）。在所有臨床治療手段中，呼吸機使用HR中位為31.82，四分位數間距為［6.38,159.00］（P＜0.001），表明使用呼吸機是救治危重癥患者最重要的手段。氧療、糖皮質激素以及抗病毒治療等臨床治療的作用則不夠顯著，見圖3。

圖3 Cox比例風險回歸模型分析

2.6 康復期血漿使用情況

在第一階段的末期首次為1例危重型病例使用康復期血漿，隨著康復期血漿供應增多，對康復期血漿的認識也不斷增加，在第二階段5例危重型病例使用。在第三階段，對康復期血漿的使用更加積極，不僅有所有5例危重型病例，也有部分重型病例（8例）和少數癥狀較重的普通型病例（18例）輸注康復期血漿。第四階段，1例重型和1例普通型患者使用了康復期血漿。通過對比第三階段中輸注了康復期血漿和未輸注康復期血漿的重型病例（表3），發現輸注康復期血漿，可以縮短核酸轉陰時間（P＜0.05），減少患者氧療時間（P＜0.05）。

表3 新發地聚集性疫情階段重型患者康復期血漿使用情況分析

3 討論

本研究納入的665例病例，僅有1例危重型病例因COVID-19死亡，成功救治664例。輕型、普通型和重型病例的救治率均達到了100%。665例病例救治時間從1月19日開始，8月6日最后1例出院。期間新型冠狀病毒感染的肺炎診療指南從第1版試行發布到第8版試行［1］，大家對病毒和疾病的認識不斷深入，我院的診療方案以指南為基礎，結合本院專家臨床經驗和研究發現，不斷進行調整。

四個階段的人口學差異原因：第一階段以收治重癥患者為主；第二階段為境外輸入，主要為歸國留學生，整體年齡偏?。坏谌A段和第四階段，收治患者沒有選擇性，所以四個階段的性別和年齡存在統計學差異。

張福杰［2］主任醫師帶領的團隊比較了克力芝或氯喹與標準治療在治療非重癥新型冠狀病毒性肺炎的療效，認為使用克力芝或氯喹進行抗新型冠狀病毒治療并不能改善新型冠狀病毒性肺炎患者的預后以及縮短疾病的臨床進程。所以，前后四個階段對抗病毒藥物的選擇越來越謹慎，未使用抗病毒藥物的比例逐漸增加。

呼吸支持治療是呼吸衰竭的主要治療手段，氧療對于重型患者是救命的治療措施。在治療上，針對癥狀相對較重的普通型患者和重型、危重型患者積極使用氧療，必要時相對給予呼吸機輔助呼吸。在救治重型和危重型患者中發揮了重要作用［3］。

目前，對于糖皮質激素的使用尚存爭議，一些回顧性研究表明，糖皮質激素治療并未顯著影響臨床進程。也有研究認為［4-5］，糖皮質激素可能會增加輕度癥狀的新冠患者的死亡風險，但是與重型患者的死亡率并沒有關聯。對糖皮質激素的使用持謹慎態度。

理論上病毒感染康復的患者血漿應產生高滴度的抗2019-nCoV（SARS-CoV-2）多克隆抗體，其中有些可能會中和病毒（中和抗體）并防止新一輪感染。隨著后期越來越多的康復者自愿捐獻血漿，康復期血漿在臨床上，特別對重型和危重型患者的使用越來越多。樣本醫院針對重型和危重型患者積極使用了康復期血漿，分析顯示，康復期血漿有利于縮短重型患者的核酸轉陰時間和氧療時間［6］。

COVID-19給全球公共衛生健康都帶來了重大的威脅，有關于中藥治療COVID-19的報道日漸增加。中藥具有可多靶點發揮藥效、不易使病毒發生耐藥、較少導致不良反應等優勢，因此在COVID-19進入普通型隨時可能引發炎癥因子爆發時，具有多靶點的中藥就能發揮更好的優勢。COVID-19雖然有一定程度的緩解，但是目前對于這種新冠病毒的認識仍然有限，反思嚴重急性呼吸綜合征（SARS）相關新藥研發，由于SARS停止流行，許多項目研究也隨之終止，研發停留在早期階段，無法為COVID-19的特效藥研發提供更為緊密的基礎。因此，針對傳染病相關的新藥開發與儲備是我國增強對防御突發公共衛生事件的重要戰略。

隨著病毒的不斷變異，病毒毒力看似有所下降，臨床上的感染類型也以輕型和無癥狀感染者為主，但是傳播力和傳播速度令人瞠目結舌，加上極具隱匿性，使得防控工作困難重重。臨床治療的目標是防止輕癥患者重癥化，特別關注“老少孕重”，重點保護脆弱人群。通過對新冠病毒感染者進行病情評估，確定臨床類型，判斷是否具有重癥危險因素。隨后對感染者進行分層收治，對于輕癥和無癥狀感染者給予對癥治療，包括：加強營養、密切觀察病情變化和心理支持等；非重癥但可能具有進展為重癥的患者，盡快采取抗病毒藥物治療；重癥或危重癥（患者出現了呼吸系統問題、其他臟器損傷）患者的臨床救治相對復雜，一般倡導“一人一策，多學科合作，中西醫協同救治”的方法。

對新冠病毒的變異特性及全球疫情防控形勢進行分析，不難發現疫情防控依然面臨嚴峻復雜的局面。從世界各地報告病例情況看，奧密克戎變異株顯示出極強的持續演化能力，迄今已進化出眾多亞型。與如此“狡猾”的病毒較量，任何一個環節、任何一個流程的閃失，都可能影響疫情防控的成效。針對病毒變異的新特點，完善應急預案，加強臨床救治，落實好常態化防控措施，才能打贏這場持久戰。