加味溫膽湯對糖尿病患者自主神經功能紊亂的療效及心率變異性的影響*

韓偉華 劉宇翔 許承業(yè) 高麗意

糖尿病自主神經功能紊亂又被稱為糖尿病自主神經功紊亂，屬于糖尿病神經病變的一種。早期糖尿病自主神經功能紊亂往往只累及迷走神經，而隨著病情進一步發(fā)展引起多個系統(tǒng)臟器功能異常，出現(xiàn)體位性低血壓、靜息性心動過速、胃腸道系統(tǒng)功能異常、睡眠障礙、記憶力減退等臨床表現(xiàn)，最為嚴重的是自主神經功能減退使患者對低血糖癥狀、心絞痛等感知能力下降，大大增加了心血管不良事件的風險，極大地影響和威脅患者的生活質量和生命安全[1]。心率變異性（heart rate variability，HRV）是臨床評價心臟自主神經功能的重要指標，也可用于高危冠心病人群的早期識別，早期糖尿病自主神經病變患者可見HRV 的降低[2]。王紅[3]研究發(fā)現(xiàn)，2 型糖尿病患者（type 2 diabetes mellitus，T2DM）低HRV 是心源性猝死發(fā)生的重要危險因素。目前有關糖尿病自主神經功能紊亂的發(fā)生機制尚不明確，也缺乏有效的治療方式，臨床多采取強化血糖控制、抗氧化、營養(yǎng)神經及其他心血管危險因素的積極控制等西醫(yī)治療方式，但治療效果有限。加味溫膽湯具有活血化瘀、降脂健脾消痰之功效，被廣泛應用于糖尿病、冠心病、高血壓、腦卒中等患者的治療中[4]。加味溫膽湯應用于中山市中醫(yī)院內分泌代謝科糖尿病患者的臨床治療已有10 余年的歷史，近期對糖尿病自主神經功能紊亂患者給予加味溫膽湯治療，于治療前后對HRV 進行監(jiān)測，取得了令人滿意的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用隨機、單盲、對照臨床試驗設計，選取2020 年1 月-2021 年8 月在中山市中醫(yī)院接受治療的84 例糖尿病自主神經功能紊亂患者進行研究。納入標準：（1）均符合1999 年WHO 制訂的2 型糖尿病診斷標準。（2）自主神經功能紊亂符合以下檢查2 項或以上即可診斷：Valsalva 動作時最長R-R 間期比率≤1.1；休息15 min 后的靜息心率≥100 次/min；深呼吸時每分鐘心率差10 次或以下；體位性血壓：患者從臥位起立時，收縮壓下降>30 mmHg 和/或舒張壓下降>20 mmHg；握拳試驗≤10 mmHg；站立后第30 次和第15 次心搏R-R 間期比值<1.01。（3）心率變異性降低。（4）入組前未服用阿托品、β 受體阻滯劑、洋地黃類等藥物。（5）入組前3 個月無糖尿病酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥。排除標準：（1）存在房顫、房撲及其他嚴重心律失常。（2）起搏器依賴。（3）合并心、腦、腎等重要器官衰竭。應用隨機數(shù)字表法將患者分為對照組42 例和治療組42 例。本研究經醫(yī)院倫理委員會審核通過，患者及家屬均知情并簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組均按照文獻[5]給予規(guī)范的西藥治療，接受糖尿病健康教育，控制飲食，適當運動，單用或聯(lián)合使用注射胰島素、口服降糖藥物（雙胍類藥物、磺脲類藥物、格列奈類藥物、噻唑烷二酮類藥物、α-糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶-4 抑制劑、SGLT2 抑制劑）等降糖治療，劑量視病情決定，治療7 d。治療組在上述治療基礎上服用加味溫膽湯。配方：法半夏10 g、竹茹10 g、枳實10 g、茯苓20 g、橘紅5 g、丹參20 g、桃仁10 g、浙貝20 g、膽星10 g、五爪龍30 g，視病情酌情加減。文火水煎共計1 h，取汁200 mL，1 劑/次，1 次/d，服用7 d。

1.3 觀察指標 （1）自主神經功能紊亂相關癥狀。觀察兩組治療前后自主神經功能紊亂相關癥狀例數(shù)，包括多汗、體位性低血壓、胃腸功能紊亂、睡眠障礙、記憶力減退。（2）HRV 測定。應用動態(tài)心電圖記錄儀于治療前后分別對兩組進行1 次24 h 動態(tài)心電圖檢查，按照文獻[6]《心率變異性的檢測及臨床意義（1998 年）》中規(guī)定的統(tǒng)一方法進行檢測，應用HRV 分析軟件分析HRV 主要指標，包括全部竇性心搏間期標準差（SDNN）、每5 分鐘竇性心搏間期平均值標準差（SDANN）、全程相鄰竇性心搏間期差的平方根（rMSSD）、相鄰的R-R 間期之差大于50 ms 的心搏數(shù)占總心搏數(shù)的百分比（PNN50）。（3）不良反應。不良反應主要為胃腸道反應，包括惡心、腹瀉、嘔吐等。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 19.0 軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗或Fisher 精確檢驗。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組，男21 例，女21 例；年齡32～79 歲，平均（62.12±11.14）歲；糖尿病病程1.5～35 年，平均（8.41±1.86）年；體重指數(shù)（BMI）18.82～31.25 kg/m2，平均（24.57±2.39）kg/m2。治療組，男24 例，女18 例；年齡30～79 歲，平均（59.81±10.34）歲；糖尿病病程1.3～40 年，平均（9.06±2.14）年；BMI 17.30～36.10 kg/m2，平均（24.77±4.75）kg/m2。兩組性別構成、年齡、糖尿病病程、BMI 比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后自主神經病變相關癥狀情況比較 兩組治療前自主神經病變相關癥狀情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療組治療后多汗、體位性低血壓、胃腸功能紊亂、睡眠障礙和記憶力減退比例均低于對照組（P<0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后自主神經病變相關癥狀情況比較[例（%）]

2.3 兩組治療前后HRV 主要指標比較 治療前，兩組HRV 主要指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，兩組SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50 較治療前均升高，且治療組均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后HRV主要指標比較（）

表2 兩組治療前后HRV主要指標比較（）

*與治療前比較，P<0.05。

2.4 兩組安全性比較 兩組治療期間均未發(fā)生影響治療的嚴重不良反應。其中對照組中惡心2 例，腹瀉1 例，不良反應發(fā)生率為7.14%（3/42）；治療組中惡心2 例，腹瀉1 例，嘔吐1 例，不良反應發(fā)生率為9.52%（4/42）。經Fisher 精確檢驗，兩組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

3 討論

糖尿病自主神經功能紊亂的病理生理機制相當復雜，目前主要認為與神經營養(yǎng)因子減少、局部微血管損傷、胰島素抵抗、胃腸道激素異常分泌、糖代謝紊亂狀態(tài)下的糖基化終產物沉積等多種因素相關，這些因素相互影響，最終引發(fā)糖尿病患者的自主神經功能病變[7-8]。此類患者的臨床表現(xiàn)可涉及機體多個系統(tǒng)，病情發(fā)展到后期容易誘發(fā)心律失常并導致猝死，因此早期診斷及時采取有效的治療措施對改善延緩自主神經功能病變、預后有重要作用[9-10]。

HRV 是臨床判斷自主神經系統(tǒng)交感神經和迷走神經是否協(xié)調平衡活動的一項無創(chuàng)性檢查，也是判斷糖尿病患者是否合并自主神經功能病變的一種準確且敏感的方式[11]。研究表明，HRV 頻域和時域指標能定量區(qū)分交感神經張力和迷走神經張力，時域指標SDNN、SDANN、SDNN、rMSDD、PNN50 最為常用，其中SDANN、SDNN、SDNN 反映交感神經張力，其水平降低提示交感神經張力升高，PNN50 和rMSDD 反映迷走神經張力，其值降低提示迷走神經張力降低，頻域指標LF 和HF 分別反映交感神經和迷走神經張力，兩者比值則反映自主神經功能平衡狀態(tài)。研究證實，糖尿病患者的HRV 時域和頻域各指標相比健康人群都有明顯減少，即糖尿病患者自主神經功能降低，其交感神經和迷走神經均不同程度受到損傷[12-14]。

中醫(yī)將糖尿病自主神經功能紊亂歸為“消渴”“胸痹”“心悸”等范疇，其病機為消渴病久治不愈導致患者氣陰虧虛，血行瘀滯，氣血運行不暢，瘀血阻絡，同時伴有陰虛燥熱、熱毒內盛、脈絡痹阻，為濕熱困脾之癥，治療應以活血化瘀、益氣養(yǎng)陰、清熱通脈為原則[15]。本研究對治療組患者在常規(guī)西藥治療基礎上了聯(lián)合應用加味溫膽湯進行治療。加味溫膽湯中包含法半夏、竹茹、枳實、茯苓、橘紅、丹參、桃仁、浙貝、膽星、五爪龍等藥物，其中法半夏燥濕化痰；枳實消痰理氣；竹茹清熱滌痰；橘紅消痰利氣，燥濕散寒；丹參、桃仁活血養(yǎng)血，散瘀止痛[16]；浙貝清熱化痰，散結解毒；膽星清火化痰，熄風定驚；五爪龍清熱解毒，利水通淋。諸藥合用，共奏清熱解毒，化痰理氣，活血通絡之功效[17]。現(xiàn)代藥理學研究證實，加味溫膽湯具有降低血脂的作用，其能通過提高肝臟脂蛋白酯酶和總脂解酶的活性來降低總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白水平；其能通過增加血小板和紅細胞表面電荷來抑制兩者聚集及抑制血小板凝聚來改善血液高凝狀態(tài)；其還具有促進心肌消除自由基、增強心肌細胞抗氧化及調節(jié)免疫功能等作用[18-19]。現(xiàn)代醫(yī)學認為，血脂和血液高凝狀態(tài)是導致冠狀動脈管腔狹窄及供血不足的重要原因，因此應用消痰降脂、活血化瘀類中藥方劑對患者的臨床治療有非常重要的作用[20]。本研究對治療組患者在常規(guī)西藥治療基礎上聯(lián)合應用加味溫膽湯進行治療，并對患者進行HRV 監(jiān)測，觀察其相關指標變化情況，結果顯示，治療組治療后多汗、體位性低血壓、胃腸功能紊亂、睡眠障礙和記憶力減退例數(shù)均少于對照組（P<0.05）。提示加味溫膽湯能有效改善糖尿病自主神經功能紊亂患者自主神經功能病變程度。治療后，兩組SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50 較治療前均升高，且治療組均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。提示加味溫膽湯能明顯改善糖尿病自主神經功能紊亂患者的HRV 指標。兩組治療期間均未發(fā)生影響治療的嚴重不良反應，僅出現(xiàn)胃腸道反應，兩組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。提示加味溫膽湯治療無明顯副作用，安全性較高。

綜上所述，加味溫膽湯治療糖尿病自主神經功能紊亂效果顯著，其能明顯緩解患者自主神經癥狀，改善心率變異性指標，且無明顯不良反應。