1例進展性腦梗死患者抗血小板藥物個體化用藥方案分析

陽巍，黃海花，范秀珍（邵陽學院附屬第一醫院臨床藥學中心，湖南 邵陽 422000）

進展性腦梗死（progressing stroke，PIS）是指腦梗死引發的輕微神經功能損傷，并在2～3 d內出現神經功能缺損癥狀階梯式或漸進式加重[1]。進展性腦梗死發病率為9.8%～37%，且具有較高致殘性和致死率[2]。目前臨床治療進展性腦梗死缺乏特效手段，雖然抗血小板藥物是臨床治療腦梗死及預防其進展或復發的基石，但口服抗血小板藥物無法完全覆蓋血栓形成的全部環節，特別是對阿司匹林或氯吡格雷抵抗者而言，合理選取抗血小板藥物對預防腦梗死進展及復發非常關鍵。本研究對1例進展性腦梗死患者抗血小板藥物治療過程進行分析和探討，旨在為臨床治療進展性腦梗死提供參考。

1 病例資料

患者，男性，45歲，因“言語含糊、右側肢體力弱11 h余”于2021年3月9日入院。查體：體溫 36.7℃，脈搏72次·min－1，呼吸20次·min－1，血壓171/86 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。神志清、精神較差、言語含糊，右側肢體肌力4級，閉目難立征陽性，右側指鼻試驗睜眼可疑陽性，走一字步不穩，飲水試驗陰性。美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分2分。輔助檢查：急診頭顱CT未異常，右肺中葉纖維灶。頭顱磁共振檢查示：左側基底節區急性期腦梗死，輕微腦白質變性；右側上頜竇黏膜下囊腫；右側大腦前動脈A1段無異常；右側胚胎型大腦后動脈；左側優勢型椎動脈。入院診斷：① 急性腦梗死；② 高血壓3級（很高危組）。

2 治療過程

患者入院診斷為急性腦梗死，結合患者病情予以阿司匹林腸溶片100 mg po qd聯合氯吡格雷片75 mg po qd抗血小板聚集，同時予以降脂、改善微循環及腦功能代謝等常規治療。入院第2日16：25患者訴出現胸悶、氣促，言語含糊癥狀較前加重，考慮卒中進展，暫停使用阿司匹林、氯吡格雷，改用鹽酸替羅非班氯化鈉注射液持續泵入，并行阿司匹林、氯吡格雷相關藥物基因組學檢測。入院第10日，基因檢測結果回報：阿司匹林GP1BA、PTGS1、LTC4S檢測結果提示抵抗風險低；氯吡格雷CYP2C19檢測結果提示中間代謝，血小板抑制作用降低，殘余血小板聚集率較高，心血管不良事件風險較高。臨床藥師根據基因檢測結果建議藥物改為阿司匹林腸溶片100 mg po qd聯合替格瑞洛90 mg po bid。經過14 d治療，患者言語含糊顯著改善、未有明顯左側肢體活動障礙，病情好轉出院。出院后繼續予以阿司匹林腸溶片100 mg po qd聯合替格瑞洛片90 mg po qd治療，共用21 d（加上住院用藥時間），隨后改為阿司匹林100 mg po qd長期抗血小板。

3 抗血小板藥物治療方案分析及藥學監護

根據患者臨床癥狀和輔助檢查結果，急性腦梗死診斷明確，患者既往未有風濕性心臟病史、心房纖顫等心源性疾病，且根據TOAST分型，需考慮為大動脈粥樣硬化型。國內外指南[3-4]推薦，對未接受溶栓治療的急性腦梗死患者，應盡早予以抗血小板聚集藥物治療，有表1中適應證的可予以阿司匹林聯合氯吡格雷治療。臨床藥師認為患者為急性腦梗死患者，NIHSS評分2分，且未接受溶栓治療，予以阿司匹林、氯吡格雷聯合治療合理。同時臨床藥師為患者制訂抗血小板藥物治療監護計劃：患者診斷為急性腦梗死，具有誘發應激性潰瘍的應激源，同時有抗血小板治療的危險因素，因此臨床藥師告知患者服用雙聯抗血小板治療的益處和風險，并密切監測患者是否有皮膚瘀斑、牙齦出血和胃腸道出血等不良反應。

表1 非心源性腦梗死患者短期雙聯抗血小板藥物指征

患者入院第2日下午，出現胸悶、氣促，言語含糊癥狀較前加重，考慮為進展性腦梗死。雖然抗血小板治療是目前臨床治療腦梗死的基本策略，然而有部分患者在使用抗血小板藥物后仍可見病情進展或復發。上述現象需考慮兩方面，一方面是現有抗血小板藥物，如阿司匹林及噻吩吡啶類（氯吡格雷）未完全作用于血小板聚集的所有信號通路[5]；另一方面，患者對阿司匹林或氯吡格雷存在藥物抵抗。而血小板糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb/Ⅲa受體是血小板聚集及血栓形成的最終通路，其通過占據受體位點，使之不能與黏附蛋白結合，從而特異且快速抑制血小板聚集，其中替羅非班是國內應用最廣泛的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑[6]。《替羅非班在動脈粥樣硬化性腦血管疾病中臨床應用專家共識》[5]建議，對于動脈閉塞型的進展性缺血性腦卒中患者，替羅非班可有效改善其神經功能狀態。該患者使用阿司匹林、氯吡格雷抗血小板治療，仍發生進展性卒中，考慮可能存在阿司匹林、氯吡格雷抵抗，故臨床藥師建議暫停硫酸氫氯吡格雷片、阿司匹林腸溶片，加用鹽酸替羅非班氯化鈉注射液持續泵入，并行阿司匹林、氯吡格雷藥物基因組學檢測，臨床醫師采納。

入院9 d以來患者神經功能受損得到改善，疾病未再進展。入院第10日，藥物基因組學檢測結果回報：阿司匹林GP1BA、PTGS1、LTC4S檢測結果提示抵抗風險低；氯吡格雷CYP2C19檢測結果提示中間代謝，血小板抑制作用降低，殘余血小板聚集率較高，心血管不良事件風險較高。研究報道提示，替格瑞洛自身具有活性，無需經肝臟代謝即可直接發揮療效，同時該藥受基因多態性的影響較小，其代謝產物活性與替格瑞洛相近，使其臨床療效進一步增強[7]。周麗娟等[8]研究發現，對氯吡格雷抵抗患者而言，替格瑞洛能明顯降低血小板聚集率。Wang等[9]研究發現，予氯吡格雷75 mg·d－1（負荷劑量300 mg）聯合阿司匹林100 mg·d－1（負荷劑量100～300 mg）治療21 d后改為氯吡格雷75 mg·d－1（60 d）相比，替格瑞洛90 mg bid（負荷劑量180 mg）聯合阿司匹林100 mg·d－1（負荷劑量100～300 mg）21 d后改為替格瑞洛90 mg bid（60 d），可顯著降低非致殘性缺血性腦血管事件患者的血小板高反應性（RR0.4，95%CI0.28～0.56，P＜0.001）。多項高質量臨床研究均證實，替格瑞洛聯合阿司匹林能減少急性缺血性腦卒中患者90 d內卒中再發及死亡風險[10-14]。《2021 AHA/ASA指南：卒中和短暫性腦缺血發作患者的卒中預防》[4]推薦，24 h內發生小卒中或短暫性腦缺血發作或合并同側顱內大動脈有＞30%的狹窄的患者，阿司匹林聯合替格瑞洛30 d可降低卒中復發風險。臨床藥師根據患者藥物基因組學檢測結果及相關循證學依據，并鑒于雙抗30 d會增加患者出血風險，建議抗血小板治療方案改為阿司匹林腸溶片100 mg po qd聯合替格瑞洛90 mg po bid，繼續服用10 d后改為阿司匹林腸溶片100 mg po qd長期二級預防治療，臨床醫師采納。后臨床藥師對患者進行3個月隨訪，未發現有腦梗死復發及出血事件。

4 小結

國內外指南推薦，發病在24 h內的輕型缺血性腦卒中患者（NIHSS評分≤3分），可予阿司匹林與氯吡格雷聯合治療，療程21～90 d，后改為阿司匹林或氯吡格雷進行二級預防。小動脈硬化進展性腦梗死患者可選用靜脈輸注替羅非班，但其療程仍需進一步探討。對于氯吡格雷中代謝或慢代謝者，替格瑞洛可作為替代用藥。臨床藥師通過分析阿司匹林、氯吡格雷使用指征、雙抗后仍發生進展性腦梗死的原因、結合循證學依據及藥物基因組學，協助醫師制訂個體化治療方案，并做好藥學監護，有助于實現患者個體化用藥，提高其用藥合理性及安全性。