抗腫瘤藥物臨床試驗方案違背的現狀及預防策略

唐琪，譚英紅，衡建福，李坤艷（湖南省腫瘤醫院藥物臨床試驗機構，長沙 410013）

臨床試驗是藥物研發的關鍵環節，也是新藥獲取上市資格的必經之路。方案違背（protocol deviation，PD）是指對倫理委員會審議批準的臨床試驗研究方案的所有偏離，并且這種偏離沒有獲得倫理委員會的事先批準，或者不依從/違背人體受試者保護規定和倫理委員會要求的情況[1]。方案違背是不規范的臨床試驗，導致數據不可靠，影響藥物上市，因此，減少臨床試驗的方案違背和加強對臨床試驗方案違背的管理至關重要。

抗腫瘤藥物臨床試驗不同于一般藥物臨床試驗研究，其項目周期長、病程復雜、腫瘤合并用藥多、不良事件（AE）及嚴重不良事件（SAE）發生頻率和療效訪視較多、受試者預后差、受試者耐受性差、試驗設計和風險控制參差不齊等[2]，并且數據核查中發現的問題也相應最多，故應對臨床試驗的各參與方提出更高的要求。方案違背可能影響受試者的受益或增加受試者的風險，造成非預期的不良事件，乃至嚴重不良事件，并且可能對受試者造成損害[3]。有意的或無意的方案違背都有可能使數據變得不準確、不可靠或不可信[4]。當臨床試驗出現大量方案偏離時，試驗各參與方的利益會受到影響，試驗的質量可能下降，甚至影響整個臨床試驗的結論，導致臨床試驗的失敗[5]。2017年7月，原國家食品藥品監督管理總局發布了數據核查階段性報告[6]，報告顯示：臨床研究數據現場核查發現的問題復雜多樣，方案違背在臨床部分常見問題中排第二位，占比約12.0%。本文通過對本院方案違背報告進行歸納和分析，以期減少臨床試驗過程中方案違背的發生，保證試驗數據的質量。

1 材料

收集2019年1月至2020年12月本院倫理委員會審查的方案違背報告資料，涉及抗腫瘤藥物臨床試驗項目245項，其中生物等效性試驗2項、Ⅰ期34項、Ⅰ/Ⅱ期8項、Ⅱ期74項、Ⅲ期121項、Ⅳ期2項、ⅡT項目3項，醫療器械 1項。

2 方法

將收集到的數據整理并錄入 Excel 表中，根據方案違背的類型進行分類，分析相應責任主體，比較國內外項目方案違背情況及方案違背上報過程中存在的問題。

3 結果

3.1 方案違背報告的基本情況

共審查涉及方案違背2768例次，主要由受試者造成（38.8%），其次為研究者（29.5%）。最常見的方案違背類型為檢查/訪視相關違背（878例次，占31.7%），用藥相關違背（735例次，占26.6%），超窗（598例次，占21.6%）和生物樣本相關違背（255例次，9.2%），見表1。其中檢查/生命體征/體格檢查漏查（534例次，占19.3%），少服/多服/漏服藥物（378例次，占13.7%），訪視超窗（216例次，占7.8%），具體見表2。

表1 2768例次方案違背報告基本情況Tab 1 Basic information of 2768 cases of protocol deviation

表2 主要方案違背詳細分類Tab 2 Detailed classification of major protocol deviation

3.2 國內外項目方案違背報告對比分析

245項藥物臨床試驗項目方案違背報告中有37項申辦方為國外企業項目，包括阿斯利康、默沙東、百時美施貴寶、羅氏、默克、禮來、拜耳等。與國內申辦方項目進行對比分析，基本情況見表3，國際多中心研究發生方案違背例次顯著低于國內例次。

表3 國內外方案違背情況Tab 3 Protocol deviation home and abroad

3.3 方案違背發生時間與發現時間及上報時間間隔分析

分析方案違背發生時間與發現的時間，其間隔時間為0～648 d，均值為63 d，中位數為31 d；發生時間距離上報時間，其間隔時間為0～668 d，均值為225 d，中位數為127 d。嚴重違背方案間隔時間范圍為0 ～581 d，均值為141.6 d，中位數為118 d（見表4）。

表4 發生時間距離發現及上報時間間隔Tab 4 Interval between occurrence and discovery，and interval between discovery and reporting

4 討論與建議

4.1方案違背責任主體方面問題

從曹偉等[7]的研究發現，某醫院2014年至2018年方案違背責任主體主要由研究者（60.1%）、受試者（38.9%）構成。而從本院數據的統計情況來看，方案違背的原因主要因素同樣由研究者（29.5%）和受試者（38.8%）兩個方面所致，常見的不合格項目主要包括超窗、檢查/生命體征/體格檢查漏查、少服/多服/漏服藥物。

4.1.1 受試者依從性 受試者作為臨床試驗的重要參與方，試驗中受試者的依從性是影響試驗結果可靠性的重要因素。新藥臨床試驗中受試者不依從現象是非常普遍的。據文獻報道，僅有約 1/3的受試者是全依從的，1/3的受試者依從性較差，還有 1/3 的受試者則完全不依從[8]。本研究發現受試者方面的違背通常有少服少服/多服/漏服藥物、檢查/生命體征/體格檢查漏查、未按要求完成訪視或拒絕訪視、訪視/檢查/給藥超窗、違背方案合并用藥等，這與文獻報道的結論一致[9]，其中少服/多服/漏服藥物的發生率最高。徐永素等[10]對受試者的服藥依從性調查研究發現影響最大的因素是藥物不良反應過大，患者不能耐受而減少藥物的服用。在研究期間受試者出現不良事件，不管嚴重程度、不管與臨床試驗是否有關，研究者都應給予及時救治，保障受試者安全，同時對受試者進行詳細解釋，緩解受試者的不良情緒[11]。知情不充分導致受試者對臨床試驗缺乏正確認識，進而導致依從性差[3]，因此研究者在受試者簽署知情的時候應充分告知受試者應履行的義務、試驗流程和日記卡填寫培訓，使受試者了解臨床試驗及參與臨床研究可能的受益和風險，同時給予受試者充分的關懷，加強溝通和指導，對受試者的不良事件及時處理等方面提高其在試驗過程中的依從性。

4.1.2 研究者依從性 本研究結果顯示由研究者導致的方案違背主要有檢查/生命體征/體格檢查漏查、訪視/檢查/給藥/影像評估超窗、未做訪視、違背方案合并用藥、未按要求調整劑量/暫停/中止給藥。研究者作為臨床試驗的關鍵主體，是臨床試驗質量保障的核心。研究者的積極性、參與度在一定程度上會影響臨床試驗的質量[12]。研究者平常臨床常規診療工作繁忙，對臨床試驗方案掌握程度不夠熟悉[13]。這使得研究者在執行方案時中容易發生檢查漏查、檢查或訪視超窗、違背方案合并用藥等方案違背。研究者未及時關注到受試者實驗室檢查指標的變化，未按照受試者病情的變化調整治療方案，從而導致未按方案要求及時調整劑量、暫停或中止給藥等方案違背的發生。研究者應加強對方案的依從性，尤其在高風險容易發生方案偏離處要及時做好預防。同時倫理委員會及醫院管理部門加強對研究者的監管，還要采取措施避免類似情況再次發生。醫療機構應在績效考核、職稱評審等方面體現出藥物臨床試驗應有的權重，提高研究者積極性，推動臨床研究規范開展[12-14]。

另外，研究者還可借助臨床試驗系統（GCP）或者醫院信息系統（HIS）等系統，對入組的受試者再次就診或開藥時給予提醒，避免或減少違背方案的合并用藥或治療，針對項目將每個訪視需要進行的實驗室檢驗檢查做成模板并根據訪視次數命名，為受試者開具訪視相關檢查時只需選擇相應的模板，可避免遺漏某些檢查項目，在一定程度上解決漏查檢驗檢查、禁用藥物使用的問題[7，9]。本院于2019年3月開始啟動HIS-GCP系統，通過錄入受試者信息、根據方案流程事先設定各個訪視提醒、訪視模版對試驗項目進行管理，同時設置合并用藥的預警提示防止違背方案的合并用藥，研究者能快速準確及時完成每次訪視各項檢查醫囑的開具、預防檢查漏項、訪視超窗、違禁用藥等方案違背情況。并于2019年11月份開始上線使用臨床試驗管理系統（CTMS），從知情到出組的全流程管理，訪視計劃自動生成，隨訪任務自動提醒等都能在一定程度上提高方案的依從性，減少訪視相關違背的發生。通過CTMS系統對生物樣本進行條碼管理，并在系統中制訂生物樣本采集計劃，設置采集提醒功能，防止生物樣本的漏采和超窗等違背，對生物樣本從采集到處理到保存的全流程記錄及管理，對生物樣本處理及保存過程的違背也起到一定的預防作用。

4.2 國內外臨床試驗質量的差距

隨著《藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》《藥物臨床試驗質量管理規范》《國家藥品監督管理局關于調整藥物臨床試驗審評審批程序的公告》等一系列藥品管理法律文件相繼出臺，創新藥物臨床試驗法律政策環境發生了較大的變化。同時，國家藥品審評中心等對臨床試驗的質量提出了更高、更嚴的要求，更加注重創新藥物臨床試驗過程的規范性以及數據和結果的科學性、真實性、可靠性，創新藥物臨床試驗面臨重要的發展機遇與挑戰。

通過對比本中心國內外方案違背情況，發現國外項目方案違背項目數明顯低于國內項目，由此可見與國際水平相比，國內臨床研究的水平及質量仍存在諸多不足。嚴謹科學的試驗方案設計，規范合理的試驗操作是方案偏離發生率低的前提與保障，國際多中心項目對整個團隊的要求和方案設計更加嚴謹，對試驗組織實施有較強的把控與調節能力。國內項目注重項目進度而對項目質量要求不如國外申辦方，且對臨床監查員（CRA）要求不高，CRA業務水平良莠不齊，對試驗中的方案偏離不能及時發現和彌補，對引起方案偏離發生的行為不能及時糾正，從而影響臨床試驗的質量。從申辦者的角度建立藥物臨床試驗質量管理體系，無論對提高藥物臨床試驗的數據可靠性，還是保障受試者的安全，都是必要和必需的[15]。

4.3 方案違背報告不及時問題

通過分析方案違背從發生到發現再到上報倫理的時間，發現方案違背報告上報時間存在不及時性，尤其是嚴重的方案違背上報時間過長，影響受試者權益及安全。2020版GCP[16]規定倫理委員會應當關注并明確要求研究者及時報告：臨床試驗實施中為消除對受試者緊急危害的試驗方案的偏離或者修改；增加受試者風險或者顯著影響臨床試驗實施的改變；所有可疑且非預期的嚴重不良反應；可能對受試者的安全或者臨床試驗的實施產生不利影響的新信息。中國臨床研究能力提升與受試者保護高峰論壇于2020年9月30日發布的“方案偏離的處理與報告工作指引”也提出嚴重影響受試者權益、安全和健康，或研究數據的完整性、精確性、可靠性的重要方案偏離和為避免研究者對受試者的危險的方案偏離，應該及時報告倫理委員會。倫理委員會未對其上報時間作出明確規定，從而導致方案違背發生后未能及時上報至倫理，延遲半年或一年上報的情況比較普遍，甚至有些研究在結題時才對方案違背進行整理上報。因此，為了及時發現方案違背，抓住有效控制方案違背的時機，倫理委員會有必要對方案違背的上報時限作出明確的要求，督促方案違背及時上報尤其是嚴重的方案違背。

綜上，方案違背涉及臨床研究的各個階段、各項環節，有時難以避免，為了盡量減少方案違背的發生，研究者、申辦方、機構以及倫理委員會都應有針對性地加強培訓，既要做到各司其職，又要進行及時溝通，彼此之間通力協作，有效地運用信息化手段等方式以提高臨床試驗的方案依從性，保障受試者的權益及臨床試驗的質量。