西羅莫司四聯免疫抑制治療方案在腎移植術后初期的療效及不良反應研究

錢卿，范敏，薛冬，陳榮，鄒素蘭，王莉英，胡楠*（常州市第一人民醫院，.藥學部，.泌尿外科，江蘇 常州 3003）

腎移植是終末期腎臟病（end stage renal disease，ESRD）患者重要的治療手段之一，而移植術后的免疫抑制治療方案是影響移植物存活和患者生存率的關鍵[1]。標準的免疫抑制治療方案包括誘導治療、維持治療的初始方案和長期方案，目前最常用的維持治療方案主要包括三類藥物：鈣調磷酸酶抑制劑（CNI）、抗增殖類藥物嗎替麥考酚酯（MMF）或麥考酚鈉（MPS）以及糖皮質激素類藥物。西羅莫司（sirolimus）是一種哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑（mTORi），其作用機制不同于上述常用的免疫抑制劑，西羅莫司首先與細胞內受體FK結合蛋白-12（FKBP-12）結合，但該復合物不抑制鈣調磷酸酶，而是進一步與雷帕霉素靶蛋白（mTOR）結合，導致絲氨酸-蘇氨酸激酶受到抑制，阻止DNA和蛋白質的合成，最終使細胞周期停滯[2]。研究顯示，以西羅莫司為基礎的免疫抑制方案的潛在腎毒性、心血管事件、CNI方案相關的感染風險更低，且在降低腫瘤發生率和病毒感染方面也更具優勢[3]。雖然已有大量的臨床研究評價了西羅莫司在不同抗排異方案中的療效和不良反應，但是最佳方案仍未明確。本研究的目的是考察包含西羅莫司的四聯免疫抑制治療在腎移植后初期的臨床療效，并觀察以糖尿病和感染為主的不良反應發生風險。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性收集2018年1月—2019年3月于常州市第一人民醫院泌尿外科行同種異體腎移植術受者共計69例，所有供體均為公民逝世后器官捐獻，采用簡單隨機化分組方法分為試驗組（西羅莫司＋他克莫司＋MMF/MPS＋糖皮質激素）和對照組（他克莫司＋MMF/MPS＋糖皮質激素）。其中，試驗組男30例，女4例，平均年齡（39.47±10.19）歲，HLA-Ⅰ類抗體陽性16例，HLA-Ⅱ類抗體陽性12例，淋巴細胞毒性試驗淋巴細胞毒＜5%；對照組男25例，女10例，平均年齡（40.60±10.77）歲，HLA-Ⅰ類抗體陽性16例，HLA-Ⅱ類抗體陽性9例，淋巴細胞毒性試驗淋巴細胞毒＜5%。所有供腎的熱缺血時間均為10～15 min，冷缺血時間均小于24 h。本研究經醫院倫理委員會審查通過（文件批號：2017技第76號），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 入排標準

納入標準：① 終末期腎臟病患者且首次行腎移植手術；② 無糖尿病、心臟病、呼吸系統疾病、腫瘤等病史；③年齡＞14歲且≤65歲。排除標準：① 多器官移植或曾接受除腎以外的其他器官移植的受者；② 移植術前血白細胞計數＜3.5×109·L－1；③ 移植術前體質量指數＞32 kg·m－2；④ 移植術后出現嚴重感染者；⑤ 在觀察期內因各種原因調整免疫抑制治療方案的受者，如改用環孢素等；⑥移植術后未在本院規律隨訪者。

1.3 免疫抑制治療方案

所有受者誘導治療均采用兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白（規格：25 mg/瓶，賽諾菲制藥有限公司）。維持治療中，嗎替麥考酚酯膠囊（規格：0.25 g，上海羅氏制藥有限公司）的劑量為每次750～1000 mg bid；麥考酚鈉腸溶片（規格：0.18 g，Novartis Pharma Schweiz AG）的 劑量為每次540～720 mg bid。注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉于手術當日及術后第1日、第2日分別給予500 mg·d－1沖擊治療，之后逐漸遞減至醋酸潑尼松片20 mg·d－1維持治療。對照組中他克莫司膠囊（規格：0.5 mg/1 mg，杭州中美華東制藥有限公司）的起始劑量為0.15 mg/（kg·d），分2次服用，目標濃度為6～15 μg·L－1。試驗組中西羅莫司片（規格：1 mg，Pfizer Ireland Pharmaceuticals）的劑量為1～2 mg·d－1頓服，加用西羅莫司片的平均時間為術后（9.4±4.5）d；他克莫司膠囊的起始劑量同對照組，加用西羅莫司片后劑量較對照組中減少約25%。

1.4 觀察指標

比較試驗組和對照組受者在腎移植術前以及術后第1個月、第2個月、第3個月的各項實驗室指標和臨床資料，包括血紅蛋白（HB）、紅細胞壓積（HCT）、血小板計數（PLT）、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、血漿白蛋白（ALB）、空腹血糖（FPG）、血清肌酐（SCR）、估算的腎小球濾過率（eGFR）、血尿酸（UA）、他克莫司血藥谷濃度（Ctrough）、新發糖尿病（NODAT）及感染性疾病的發生情況。eGFR采用CKD-EPI公式計算。

1.5 統計學方法

采用SPSS 22.0統計學軟件進行簡單隨機化分組和數據分析，分類變量比較采用χ2檢驗，連續變量比較首先考察數據分布的正態性和方差齊性，兩者均滿足者采用t檢驗；正態分布但方差不齊，則采用t’檢驗；非正態分布數據采用非參數檢驗（Mann-Whitney檢驗）；P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 術前人口學資料及各項實驗室指標對比

在腎移植術前，兩組受者在年齡、性別、HLA抗體陽性率以及各項實驗室指標方面均無顯著差異，見表1。

表1 術前人口學資料和各項實驗室指標兩組對比情況Tab 1 Patient demographics and clinical parameters before the kidney transplantation

2.2 術后各項實驗室指標比較

移植術后1個月時，試驗組的HB、HCT顯著低于對照組（P＝0.017，P＝0.014），SCR顯著高于對照組（P＝0.014），eGFR、Ctrough顯著低于對照組（P＝0.040，P＝0.007），其余指標兩組間無明顯差異，具體結果見表2。

然而，試驗組和對照組在移植術后2、3個月時，HB、HCT、SCR、eGFR在兩組間未再表現出顯著差異，僅Ctrough的差異仍具有統計學意義（P＝0.004），見表2。

表2 術后1～3個月各項實驗室指標兩組對比情況Tab 2 Clinical parameters of the patients in both groups 1～3 months after the kidney transplantation

2.3 術后3個月內的新發糖尿病和感染性疾病的發生率情況比較

兩組患者術前均無糖尿病病史，試驗組術后3個月內發生移植后NODAT的患者有5例（14.7%），對照組術后3個月內發生移植后NODAT患者有4例（11.4%），兩組間差異無統計學意義（P＝0.963）。

試驗組術后3個月內發生感染性疾病的患者共計10例（29.4%），分別為泌尿系感染合并血流感染1例、單純泌尿系感染3例、肺部感染1例、腹腔感染1例、感染原因不明4例。對照組術后3個月內發生感染性疾病的患者共計13例（37.1%），分別為泌尿系感染合并肺部感染2例、單純泌尿系感染5例、單純肺部感染1例、血流感染1例、腹腔感染1例、感染原因不明3例。兩組在感染性疾病發生率上亦無顯著性差異（P＝0.496）。

3 討論

目前為止，腎移植指南中還沒有推薦統一、標準的包含西羅莫司的免疫抑制治療方案，西羅莫司可以作為腎移植受者的初始給藥方案，也可以作為轉換方案；其中轉換方案又可分為早期轉換和晚期轉換[4]。

多項研究顯示mTORi聯合低劑量CNI類藥物方案的排斥反應發生率在可接受的范圍內，同時能夠改善移植腎功能。Yamanaka等[5]研究了5種免疫抑制藥聯用方案（依維莫司組，包括依維莫司、低劑量的他克莫司緩釋劑型、嗎替麥考酚酯、糖皮質激素和巴利昔單抗），對比傳統方案組（包括標準劑量的他克莫司緩釋劑型、嗎替麥考酚酯、糖皮質激素和巴利昔單抗），結果表明，依維莫司組在移植術后3個月及1年時，eGFR均明顯高于傳統方案組；但是，移植腎臟病理顯示依維莫司組在移植術后3個月時有更多的病例出現亞臨床排斥反應。Traitanon等[6]將40例成人腎移植受者隨機分為兩組：一組為低劑量他克莫司聯合依維莫司（LTAC＋EVR），另一組為標準劑量他克莫司聯合嗎替麥考酚酯（STAC＋MMF），兩組在患者和移植物生存率以及移植后3、6、12、18個月時的腎小球濾過率方面均無明顯差異，不良反應包括機會性感染、高脂血癥、中性粒細胞減少癥的發生率也較為相似；但是，STAC＋MMF組有4例患者出現排斥反應，而LTAC＋EVR組在隨訪期間內未出現排斥反應。而另一項設計相似的多中心、大樣本、開放標簽的隨機研究顯示：移植后12個月時，與STAC＋MMF組相比，LTAC＋EVR組的經病理證實的急性排斥反應發生率更高（19.1%vs11.2%，P＜0.05），但移植物失功發生率較低（1.3%vs3.9%，P＜0.05），eGFR在兩組間相似[7]。本研究結果顯示，移植術后1個月時試驗組的eGFR明顯低于對照組，可能為移植術后1個月時試驗組Ctrough明顯低于對照組，而移植術后早期（如第1個月）需要維持更高的他克莫司濃度來預防排斥反應[4]，但在術后2個月和3個月時兩組間eGFR的差異并不顯著，與文獻[6-8]報道相似。此外，試驗組的Ctrough在本次隨訪期內的各時間點均顯著低于對照組。

腎移植受者發生NODAT會引起很多短期和長期并發癥，相比無糖尿病受者，其心血管事件發生風險更高，移植物存活率和患者生存率則更低。NODAT的高危因素中的可調整因素包括肥胖、生活方式、代謝綜合征、病毒感染、糖皮質激素、CNI類、西羅莫司、急性排斥等[9]。西羅莫司和低劑量他克莫司聯用是否會增加NODAT風險尚無定論。本研究結果表明：試驗組和對照組在NODAT發生率上無明顯差異，發病率分別為14.7%和11.4%。Santos等[8]也研究了依維莫司聯合低劑量他克莫司與霉酚酸類藥物聯合標準劑量他克莫司的NODAT發病率，分別為15.4%和17.6%，且兩組間同樣差異無統計學意義，與本研究結果較為接近。

本研究顯示：試驗組和對照組術后3個月內發生感染性疾病的患者比例分別為29.4%、37.1%，兩組間無明顯差異。Gao等[10]比較了西羅莫司聯合他克莫司與MMF聯合他克莫司在腎移植受者中的療效和不良反應，Meta分析結果顯示兩組在感染并發癥發生率上差異無統計學意義（OR：1.16；95%CI0.82～1.66）。感染性疾病中，泌尿道感染比例最高，與文獻[11-12]報道結果較為相似。值得注意的是，試驗組和對照組中各有1例患者尿培養結果為耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌肺炎亞種，均經頭孢他啶阿維巴坦鈉治療后尿培養轉陰。近年來，由多重耐藥（MDR）革蘭氏陰性菌誘發的移植后感染呈現逐年上升的趨勢，其危險因素包括長期或頻繁住院、侵入性操作或留置導管以及廣譜抗菌藥物的長療程使用[13]，MDR細菌感染后治療較為困難，嚴重影響了患者的預后和生存率，需引起臨床的高度重視。

4 結論

本研究結果表明西羅莫司聯合小劑量他克莫司、霉酚酸類藥物和糖皮質激素的方案與傳統經典方案在移植術后短期內具有相似的療效和不良反應發生率，在eGFR、肝功能、腎功能、HB等指標以及NODAT、感染性疾病的發生率上兩組間差異均無統計學意義。但是，該結論仍需隨訪期更長的大樣本對照研究來進一步驗證。