阿美替尼在表皮生長因子受體突變陽性非小細胞肺癌中的應用

侯舉，孫吉，鄧軒宇，姚令，黃娟娟，何鴿飛（長沙市第一醫院藥劑科，長沙 410005）

肺癌是全世界各類惡性腫瘤相關死亡的主要原因[1]，嚴重影響人類健康。據國家統計數據，我國每年約有63.1萬人死于肺癌，而且發病率呈上升趨勢[2]。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是最常見的肺癌組織學類型，約占所有肺癌病例的85%[3]，5年生存率不到5%[4]。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變是NSCLC最常見的致癌因素之一。EGFR基因突變與性別、種族、吸煙、病理類型有關，與西方國家相比，亞洲人群EGFR突變率最高，在我國NSCLC患者EGFR總突變率約占50.2%，且在女性和非吸煙者中發生率高[5-6]。EGFR突變主要發生在外顯子18～21，約有五種類型的突變，包括外顯子18的點突變、外顯子19的缺失（19del）、外顯子20的插入、外顯子20的點突變和21號外顯子編碼的第858個氨基酸由亮氨酸突變成精氨酸（L858R）。其中19del和L858R約占所有EGFR突變的89.3%[7]。EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（EGFRtyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）是治療EGFR陽性NSCLC的標準治療方法，可顯著改善其預后[8]。EGFR陽性的NSCLC患者對第一代（如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）或第二代（如阿法替尼和達克替尼）EGFR-TKIs初始有顯著的敏感性，EGFR-TKIs的獲得性耐藥通常在一年內出現，大約50%～60%的耐藥事件是由獲得性耐藥引起，如20號外顯子790位點上的蘇氨酸被甲硫氨酸取代（T790M突變），從而導致出現腫瘤進展，使患者無法長期獲益[9]。而第三代EGFR-TKIs可高度選擇性抑制T790M突變，可提高患者的生存效益。阿美替尼（商品名：阿美樂，結構見圖1）是我國自主研發并擁有自主知識產權的第三代EGFR-TKI，2020年3月在中國獲批上市，用于治療對第一代或第二代EGFR-TKIs耐藥的T790M突變型晚期NSCLC[10-11]，這是繼奧希替尼后，全球第二個獲批上市的第三代EGFR-TKI，2021年12月被正式批準用于EGFR敏感突變NSCLC患者的一線治療。本文從阿美替尼的作用機制、藥動學、臨床研究、安全性、藥物相互作用、耐藥機制等方面進行介紹，為其臨床應用提供參考。

圖1 阿美替尼的化學結構式Fig 1 Structure of aumolertinib

1 作用機制

阿美替尼是一種高效、選擇性的第三代不可逆EGFR-TKI，其親電丙烯酰胺作為邁克爾受體在EGFR酪氨酸激酶結構域的ATP結合位點與Cys797的活性硫醇共價不可逆結合，從而阻斷腫瘤細胞增殖和抗凋亡的信號通路，抑制腫瘤細胞的生長，可選擇性和不可逆地靶向突變型EGFRT790M[12]。

2 藥動學

阿美替尼是CYP3A的中度敏感底物，在體外主要由CYP3A代謝。血漿中原形藥物的達峰時間（tmax）中位數為4 h，峰濃度（Cmax）平均值為318.5 ng·mL－1，AUC0～24、AUC0～t和AUC0～∞平均值分別為 5250.24、12 225.55和13 210.71 ng·h·mL－1。阿美替尼與人的血漿蛋白結合率均≥99.5%，口服110 mg阿美替尼后，其表觀分布容積（Vd/F）為554.20 L。阿美替尼在人體內的主要代謝途徑是N-去甲基乙酰胺化和去甲基化，每日110 mg的阿美替尼的平均半衰期為30.7 h，平均末端消除期為863 h。在糞便和尿液排泄的阿美替尼分別為84.75%和5.44%（其中原藥分別為8.61%和0.48%），表明阿美替尼原藥和代謝物主要通過糞便排泄，其原形在尿中的排泄相當少。輕度肝功能損傷患者使用時無需進行劑量調整，中重度肝功能損傷患者使用的安全性和有效性尚不明確，輕度和中度腎功能損傷無需進行劑量調整，重度腎功能損傷患者使用的安全性和有效性尚不明確[13-14]。

3 臨床研究

Ⅰ期臨床試驗（NCT0298110、NCT02981108），招募了120例NSCLC患者，分別在中國（其中大陸44例，臺灣地區69例）和美國（7例）的20個中心進行。劑量遞增組入組26例，既往EGFRTKI治療出現進展EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者，中位年齡60歲，30.8%為男性。分為4個劑量組（55 mg，110 mg，220 mg，260 mg），每日口服一次，各劑量組表現出良好的安全性和耐受性，未出現非預期的毒性事件。55 mg和110 mg組未出現任何劑量限制性毒性（DLT），220 mg組和260 mg組各發生1例DLT，260 mg劑量組發生1例4級間質性肺病（ILD）。劑量擴展組入組94例，既往經EGFR-TKI治療后疾病進展的T790M突變陽性患者，中位年齡為61歲，37.2%為男性，分為3個劑量組（55 mg，110 mg，220 mg）。劑量擴展隊列EGFRT790M突變的患者中，110 mg組的患者顯示出最高的疾病控制率（DCR）（97%），55 mg組和220 mg組的DCR分別為83%和94%；110 mg組的客觀緩解率（ORR）與55 mg組相似（分別為55%和60%），優于220 mg組（42%）。110 mg組的曲線下平均面積與220 mg相似，與220 mg劑量組相比110 mg劑量組的肌酸磷酸激酶（CPK）升高（分別為13.3%和51.6%），腹瀉發生率降低（分別為19.7%和6.7%）。在劑量擴展隊列的94例EGFRT790M突變患者中，阿美替尼的ORR為52%，DCR為92%，中位無進展生存期（mPFS）為11.0個月。Ⅰ期臨床的劑量遞增階段和劑量擴展階段試驗，為阿美替尼給藥方案提供了依據。Ⅰ期臨床研究顯示，阿美替尼具有良好的療效和安全性，并確定Ⅱ期臨床試驗推薦劑量為110 mg，每日一次[15]。

阿美替尼的Ⅱ期臨床試驗（NCT02981108）在36個中心招募了244例中國EGFRT790M陽性晚期或轉移性NSCLC患者，其中大陸患者189例，臺灣地區患者55例。中位年齡61歲，女性患者占比58.2%，從未吸煙患者占73.0%，63.5%的患者伴19del突變，34.8%伴L858R突變，其中37.3%的患者有腦轉移。阿美替尼二線治療患者的ORR為68.9%，DCR為93.4%，mPFS為12.3個月，中位持續緩解時間（mDOR）為12.4個月。阿美替尼對中樞神經系統（CNS）轉移也表現出良好的控制，CNS ORR為60.9%；CNS DCR為 91.3%；CNS mPFS為10.8個月；mDOR為11.3個月。阿美替尼作為局部晚期或轉移性NSCLC的二線治療可提供更長的生存獲益，中位總生存期（mOS）長達30.2個月[16-18]。

阿美替尼與吉非替尼一線療效的“頭對頭”對照Ⅲ期臨床試驗（NCT03849768），共納入來自中國53個中心共429例患者，阿美替尼組214例，吉非替尼組215例。這些患者均為局部晚期或轉移性NSCLC，此前未接受過其他方案治療，存在19del突變或L858R突變。研究結果初步顯示，阿美替尼一線治療患者的mPFS為19.3個月，明顯超過了吉非替尼一線治療患者的mPFS（9.9個月）。在持久緩解方面，阿美替尼也具有明顯的優勢，阿美替尼組的mDOR達到了18.1個月，而吉非替尼組的mDOR僅為8.3個月[19]。在所有19del患者中，阿美替尼組和吉非替尼組的mPFS分別為20.8個月和12.3個月；在所有L858R突變患者中，阿美替尼和吉非替尼組的mPFS分別為13.4個月和8.3個月；在所有伴有中樞神經系統轉移患者中，阿美替尼組和吉非替尼組的mPFS分別為15.3個月和8.2個月。無中樞神經系統轉移患者，兩組mPFS分別為19.3個月和12.6個月，阿美替尼組和吉非替尼組的客觀緩解率和疾病控制率相似（客觀緩解率分別為73.8%和72.1%；疾病控制率分別為93.0%和96.7%）。這是世界范圍內首個100%在中國人群中開展的第三代EGFR-TKI一線治療臨床試驗，為中國NSCLC臨床用藥方案提供了循證證據。基于此研究結果，阿美替尼被國家藥品監督管理局批準用于具有EGFR19del突變或L858R突變的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者的一線治療。

4 安全性

阿美替尼是在奧希替尼骨架基礎上進行創新性優化得到的，在吲哚環上用環丙基取代甲基，引入的環丙基可以增加化合物的穩定性，在代謝過程中無脫甲基代謝路徑。與奧希替尼相比，不會產生抑制野生型 EGFR的非選擇性代謝產物（如AZ5104），阿美替尼體內降解產物（HAS-719）對野生型EGFR親和力低，抑制作用弱，可減少常見的不良反應，如腹瀉和皮疹等[15，20]。環丙基的親脂性也確保了良好的血腦屏障滲透性。Ⅱ期臨床研究表明，阿美替尼最常見的不良事件（AEs）有CPK升高（19.6%）、皮疹（12.7%）、谷草轉氨酶（AST）升高（12.3%）、谷丙轉氨酶升高（ALT）升高（11.4%）、白細胞減少（11.2%）、瘙癢（10.7%）、貧血（9%）和腹瀉（7.4%）等。最常見的3～4級AEs是CPK升高（6.9%）和ALT升高（1.2%），CPK 升高主要表現為無臨床癥狀的生化指標異常，可逆可管理。在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中推薦劑量下未出現ILD的報告，因藥物相關的AEs終止治療的比例為2.5%[16-17]。在與吉非替尼 “頭對頭”的Ⅲ期臨床試驗中，阿美替尼治療組比吉非替尼治療組的各類AEs的發生率更低，ALT升高（29.4%vs55.8%）、AST升 高（29.9%vs54.0%）、皮 疹（23.4%vs41.4%）、腹瀉（16.4%vs35.8%）的發生率都低于吉非替尼，但CPK升高（35.5%vs9.3%）的發生率高于吉非替尼。使用阿美替尼一線治療的患者，嚴重AEs發生率為4.2%，顯著低于吉非替尼治療組的11.2%[19]。總體上阿美替尼常見AEs可耐受，為臨床可控的1級或2級水平。

ILD是奧希替尼潛在的致命不良反應，總體發病率為4%，但奧希替尼誘導的ILD發生率在亞洲人群更高。阿美替尼的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中，由于樣本量有限和隨訪時間較短，未觀察到ILD發生。在臨床應用中Jiang 等[21]報道了1例阿美替尼誘導的ILD病例，患者為70歲非吸煙女性，診斷為肺腺癌并顱內轉移，攜帶19del突變。阿美替尼作為一線治療后患者3個月出現了ILD，并確定了是由阿美替尼誘導的ILD。經多學科會診后，患者停用阿美替尼，改用阿法替尼，并接受吸氧和甲基強的松龍治療后，患者癥狀消失，ILD部分緩解。

Wu等[22]報道了1例76歲非吸煙EGFRT790M突變陽性NSCLC女性患者，經奧希替尼二線治療誘導ILD后，換用阿美替尼繼續獲益的病例。患者使用奧希替尼二線治療3個月后出現了3級ILD，之后采用培美曲塞和貝伐珠單抗聯合治療，病情穩定，但6個療程后因嚴重的不良反應中止治療。換用阿美替尼治療近7個月，達到持續部分緩解，且無ILD復發和其他明顯的不良反應。

5 藥物相互作用

阿美替尼是CYP3A的中度敏感底物，在體外主要由CYP3A代謝。在臨床治療中患者可能多病共存，需要與其他藥物聯合應用，如CYP3A抑制劑或誘導劑。Liu等[23]研究了利福平和伊曲康唑在健康人體中對阿美替尼藥動學的影響。與伊曲康唑合用時，阿美替尼的最大血漿濃度（Cmax）增加了56.3%，血漿暴露量（AUC0～t）增加了2.38倍，平均清除率較單用阿美替尼低了約74.3%。當阿美替尼與利福平合用時，阿美替尼的Cmax和AUC0～t值分別降低79.3%和92.6%，平均清除率比單用阿美替尼高12倍。伊曲康唑和利福平對阿美替尼在人體的暴露均有顯著影響，在臨床使用阿美替尼時，應避免與CYP3A4強誘導劑和強抑制劑聯合使用；應慎用乳腺癌耐藥蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）和P-糖 蛋 白（P-glycoprotein，P-gp）敏感底物的窄治療窗藥物，避免與升高血CPK的藥物（如他汀類藥物）聯合使用[24]。

6 阿美替尼的耐藥機制

盡管阿美替尼可以克服EGFRT790M突變，但隨著時間的推移，阿美替尼出現的耐藥仍不可避免。在Ⅱ期臨床試驗中，阿美替尼二線治療出現的依賴性耐藥有順式C797S突變及L718Q突變。旁路路徑的激活包括PIK3CA突變、JAK2突變、BRAF突變和KRAS突變以及HER2擴增和FGFR3-TACC3融合。在臨床實際應用中需要密切關注阿美替尼一線治療及二線治療出現的耐藥機制[25]。

7 與同代上市藥物的比較

目前國內上市的第三代EGFR-TKIs除阿美替尼外，在2017年3月和2021年3月奧希替尼和伏美替尼也分別獲國家食品藥品監督管理局批準上市。三者之間的臨床研究數據間接對比見表1。

表1 國內上市的第三代EGFR-TKIs臨床研究數據間接對比Tab 1 Clinical data of domestically marketed third-generation EGFR-TKIs

從表1可以看出，國內已上市的第三代EGFR-TKIs的研究數據雖不能直接進行對比，但終點數據間接比較各有優劣。阿美替尼和伏美替尼有些終點數據尚未成熟，我們期待兩者后續的臨床研究結果。

8 結語

阿美替尼是中國首個第三代EGFR-TKI創新藥，也是首個全部在中國人群中開展一線治療研究的第三代EGFR-TKI，更能代表中國NSCLC患者的臨床獲益情況。目前奧希替尼在全球EGFR陽性NSCLC治療領域中占據主導地位，但經奧希替尼治療的患者有41%和34%分別出現了1級和2級腹瀉、皮疹和其他不良反應，而且奧希替尼與PD-L1免疫檢查點抑制劑聯合導致的ILD的發生率高[19]，因此，開發可替代的、同樣有效的第三代EGFR-TKI可帶來更多的競爭和更好的成本效益。

阿美替尼目前臨床研究樣本量比奧希替尼少，臨床應用時間也遠短于奧希替尼，在罕見的情況下，阿美替尼有導致ILD的可能，在臨床應用過程中要密切關注。而且阿美替尼出現的耐藥機制要重點關注。今后也需要更多的研究探索下一代EGFR-TKIs的開發、聯合治療和腫瘤基因突變的動態實時監測，以幫助克服獲得性耐藥的挑戰并提高NSCLC治療的臨床療效。