不同劑量阿托伐他汀治療慢性硬膜下血腫的療效和安全性的meta分析

甘雄，王文茜，潘國洪，吳玥，嚴軍平（.漢川市人民醫院臨床藥學部，湖北 漢川 43600；.武漢大學人民醫院藥學部，武漢 430060；3.漢川市人民醫院兒科，湖北 漢川 43600）

慢性硬膜下血腫（chronic subdural hematoma，CSDH）一般指患者頭部外傷 3 周后，硬腦膜與蛛網膜之間出現的包膜血腫現象，是神經外科的常見疾病，其發病率呈逐年上升的趨勢，這與老年社會的到來和預期平均壽命提高有關。一般人群每年的估計發病率為13.5/100 000人，65歲以上的老年人每年可達58.1/100 000人，CSDH 多發于老年人，偶見部分年輕人。目前CSDH的治療效果仍不理想，對老年人CSDH的長期隨訪研究發現，即使在標準治療后1年，這種疾病的病死率也可以達到32%。隨著老年人結構比例的逐年增加，心腦血管疾病患者的數量也在不斷增加，因此抗凝劑的使用非常普遍，難治性或復發性CSDH的數量正在增加。根據近年來的文獻研究結果，CSDH的形成主要包括硬腦膜局部炎性出血、局部高纖溶、血腫腔內高滲壓、血腫囊反復再出血等理論。

近年來，他汀類藥物被用于調節血管生成和修復神經損傷。阿托伐他汀可激活Akt途徑、Notchl途徑和內皮型一氧化氮合酶，提高外周血內皮祖細胞和血管生成因子水平，促進血管生成和功能性血管的形成，改善CSDH預后。Wang等認為阿托伐他汀能通過促進血腫包膜新生血管形成，從而改善 CSDH 的血液引流，減少CSDH 的炎癥反應，有效降低 CSDH 的復發；Li等提出阿托伐他汀不僅可以調節炎癥細胞因子，也能促進血管生成，大大降低腫瘤壞死因子-

α

、IL-6 水平以及

VEGF

基因的表達，使血腫縮小。

目前CSDH的藥物治療主要以他汀類藥物和地塞米松的循證依據較為充足，且他汀類藥物治療CSDH的循證報道為阿托伐伐他汀，鮮有其他種類的他汀類藥物。雖然國內外有關于阿托伐他汀治療CSDH效果的系統評價，但尚無不同劑量給藥在療效和安全性方面的評價。故他汀類藥物在治療CSDH患者中的具體劑量尚未統一，雖然Wang等研究表明與接受高劑量阿托伐他汀相比，低劑量阿托伐他汀能更有效促進血管生成和血管成熟，降低硬膜下血腫和改善大鼠模型的神經功能缺陷，但是僅僅局限于動物實驗。本文通過檢索國內外相關研究，采用 meta 分析方法評價不同劑量阿托伐他汀治療 CSDH 的臨床的有效性和安全性，旨在為臨床治療 CSDH 提供新的循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

運用計算機檢索Web of Science、PubMed、Cochrane Library、Embase、CNKI、維普和萬方等數據庫，檢索時限為從建庫至2022年1月。檢索詞包括 “阿托伐他汀” “硬膜下血腫” “硬膜下出血” “劑量” “隨機臨床試驗” “Atorvastatin”“Subdural hematoma” “Dose” “Randomized clinical trial”中英文主題詞，同時結合各自相關自由詞進行檢索。納入所有隨機對照試驗（RCT）文獻。

1.2 納入標準

① 研究類型：RCTs；② 研究對象：患者均經頭顱 CT 或 MRI 檢查，符合 CSDH 的診斷標準；③ 干預措施：不同劑量的阿托伐他汀之間對比以及阿托伐他汀組與常規治療組對比；④主要結局指標：總有效率，次要結局指標：日常生活活動能力（ADL）評分、復發率、神經功能恢復、不良反應。

1.3 文獻篩選以及數據提取

剔除重復發表的文獻，首先閱讀文題和摘要排除不相關文章，然后閱讀全文檢出符合納入標準的文獻。提取數據并進行質量評價由兩位研究者交叉核對，如有分歧應討論或由第三位研究者協助解決。

1.4 文章質量的評價

對符合納入標準的文獻使用 Cochrane 協作網的風險偏倚評估工具進行文獻質量評價，包括隨機序列產生、分配隱藏、對研究者和受試者施盲、研究結局的盲法評價、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果和其他偏倚等方面內容。

1.5 數據處理

采用Cochrane協作網提供的Revman 5.4軟件進行meta分析。采用 Cochrane Q檢驗評估各項隨機對照的異質性，若研究結果

P

＞0.1且

I

＜50%表明研究間的異質性較低，采用固定效應模型；反之，采用隨機效應模型，并分析研究間存在異質性的原因，制作漏斗圖進行發表偏倚的分析。二分類變量資料采用優勢比（RR），連續性變量則使用加權均數差（WMD）來表示，各效應量均以95% 的置信區間（

CI

）來表示。其次，采用 GEMTC軟件進行網狀meta分析，通過 DerSimonian-Laird 隨機效應模型和蒙特卡羅馬爾科夫模型（Monte Carlo MarkovChain，MCMC）進行合并。對于二分類變量，使用

OR/RR

及95%

CI

為療效分析統計量；對于連續性變量，使用MD及其 95%

CI

為統計量。并且采用等級概率圖（rank probability plot）對有效性、藥物不良反應進行排序。

2 結果

2.1 文獻納入的流程

本文通過數據庫檢索得到622篇相關發表文獻，排除344篇重復發表的文獻，得到278篇初篩合格的文獻，進一步閱讀文章題目和摘要，不符合標準文獻有90篇，對剩余的188篇文獻進行全文瀏覽，根據本文納入的標準排除文獻174篇，最終得到可用于meta分析的有效文獻14篇。

2.2 文獻一般情況與質量評價

納入的14篇文獻有9篇為中文文章，5篇為外文文章，均為RCTs，其中受試者有1519例（治療組763例，對照組756例），其中7篇文章采用隨機數字表法，1篇采用數字奇偶法，其余6篇未提及具體分配方法；1 篇提及雙盲法，其余研究均未提及盲法未描述受試者的失訪或退出情況，均無選擇性報道研究結果；方法學具體納入文獻的資料見表1，對文獻使用Cochrane質量評價標準進行評價，結果見圖1。

表1 納入文獻的基本特征
Tab 1 Basic characteristics of the included literature

注（Note）：A.阿托伐他汀（atorvastatin）；常規治療（conventional treatment）：甘露醇脫水降顱壓（dehydration of mannitol），抗癲癇治療（antiepileptic therapy），糖皮質激素治療（glucocorticoid），血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI/ARB），手術治療（surgical treatment）等；結局指標（primary outcome）：① 總有效率（total effective rate），② 日常生活能力量表評分（ADL score），③ 神經功能恢復（neurological recovery），④ 復發率（recurrence rates），⑤ 不良反應（adverse events）。

納入研究 研究時間/周 年齡/歲 樣本量 干預措施 結局指標試驗組 對照組 試驗組 對照組張亮亮2018[13] 12 67.15±5.32 50 50 40 mgA＋常規治療 20 mgA＋常規治療 ①②楊治濤2019[14] 4 67.6±6.5 63 63 40 mgA＋常規治療 20 mgA＋常規治療 ①周宇2017[15] 12 67.2±7.3 60 60 40 mgA＋常規治療 20 mgA＋常規治療 ①②④⑤趙英歌2017[16] 4 57.52±3.41 41 41 20 mgA＋常規治療 10 mgA＋常規治療 ①⑤潘文2017[17] 12 67.5±7.0 58 48 40 mgA＋常規治療 20 mgA＋常規治療 ①②④⑤宋艷艷2018[18] 4 62.5±8.3 32 32 20 mgA＋常規治療 10 mgA＋常規治療 ①⑤金菊慶2018[19] 12 70.4±3.1 48 48 40 mgA＋常規治療 20 mgA＋常規治療 ①②⑤楊曉清2017[20] 12 66.8±6.7 15 15 20 mgA＋常規治療 10 mgA＋常規治療 ①②⑤徐葉2018[21] 12 66.8±6.7 30 30 20 mgA＋常規治療 10 mgA＋常規治療 ①②⑤David 2016[22] 12 79.5 12 12 20 mgA＋常規治療 常規治療 ①③④Jiang 2018[23] 8 67 98 98 20 mgA＋常規治療 常規治療 ③④Tang 2018[24] 12 59.7±15.4 125 120 20 mgA＋常規治療 常規治療 ③④Xu 2016[25] 24 96.59±28.59 39 63 20 mgA＋常規治療 常規治療 ①④Liu 2016[26] 24 63.33±10.08 92 76 20 mgA＋常規治療 常規治療 ③④

圖1 納入文獻的質量評價Fig 1 Quality evaluation of the included literature

2.3 直接比較meta分析

2.3.1 ADL評分 有6篇文獻報道了ADL評分，分析6項研究統計學異質性明顯（

P

＝0.03，

I

＝95%），對其進行敏感性分析發現剔除張亮亮的研究，進行亞組分析異質性明顯降低，采用固定效應模型對其進行meta分析，結果顯示40 mg阿托伐他汀較20 mg阿托伐他汀改善ADL評分效果更顯著（WMD＝5.17，95%

CI

：3.49～6.85），

P

＜0.000 01]，另外20 mg阿托伐他汀較10 mg阿托伐他汀改善效果無明顯差異（WMD＝－0.27，95%

CI

：－1.21～0.67，

P

＝0.57），見圖2。

圖2 兩組患者ADL評分比較的森林圖Fig 2 Forest plot of ADL scores of both groups

2.3.2 復發率 有7篇文獻報道了復發率，分析7項研究統計學無明顯異質性（

P

＝0.86，

I

＝0%），采用固定效應模型對其進行meta分析，結果顯示治療后，40 mg阿托伐他汀比20 mg阿托伐他汀復發率更低（

OR

＝0.22，95%

CI

：0.07～0.68，

P

＝0.008），而20 mg阿托伐他汀較常規治療復發率更低（

OR

＝0.31，95%

CI

：0.19～0.49，

P

＜0.000 01），見圖3。

圖3 兩組患者復發率比較的森林圖Fig 3 Forest plot of recurrence rates of both groups

2.3.3 神經功能恢復 有4篇文獻報道了神經功能恢復，分析4項研究統計學無明顯異質性（

P

＝0.36，

I

＝7%），采用固定效應模型對其meta分析，結果顯示20 mg阿托伐他汀比常規治療神經功能恢復更明顯（

OR

＝1.84，95%

CI

：1.19～2.84，

P

＝0.006），見圖4。

圖4 兩組患者神經功能恢復比較的森林圖Fig 4 Forest plot of neurological recovery of both groups

2.4 網狀 meta 分析

2.4.1 總有效率 有11篇文獻報道了總有效率，結果只有10 mg阿托伐他汀的總有效率與常規治療相比差異無統計學意義（

OR

＝2.37，95%

CI

：0.47～13.22），而20 mg阿托伐他汀和40 mg 阿托伐他汀總有效率均顯著優于常規治療（見表2），等級排名中，40 mg阿托伐他汀效果最佳，其次為20 mg阿托伐他汀，最后為10 mg阿托伐他汀，見圖5。

圖5 總有效率的等級概率圖Fig 5 Grade probability plot of total effective rate

表2 總有效率的網狀 meta 分析結果
Tab 2 Network meta-analysis of total effective rate

注（Note）：A.10 mg阿托伐他汀＋常規治療（10 mg atorvastatin＋conventional treatment）；B.20 mg阿托伐他汀＋常規治療（20 mg atorvastatin＋conventional treatment）；C.40 mg阿托伐他汀＋常規治療（40 mg atorvastatin＋conventional treatment）；D.常規治療（conventional treatment），字母以下的單元格數據表示兩種治療措施比較的（95%），當95%不包含1時，表明兩種治療措施之間比較具有統計學意義，為每種治療措施的病例數（The cell data under the capital letters represents the （95%）of the comparison between the two treatment measures.When the 95% does not contain 1，shows that the comparison between the two treatment measures is statistically significant；"" represents the number of cases of each treatment measure）。

A（n＝118） 2.88（1.31，6.52） 10.16（3.73，29.09） 0.42（0.08，2.12）0.35（0.15，0.76） B（n＝387） 3.53（1.96，6.76） 0.15（0.03，0.57）0.10（0.03，0.27） 0.28（0.15，0.51） C（n＝279） 0.04（0.01，0.19）2.37（0.47，13.22） 6.69（1.76，32.38） 23.66（5.37，134.58） D（n＝369）

2.4.2 不良反應發生率 有7篇文獻報道了阿托伐他汀不良反應發生率，結果10 mg阿托伐他汀與 20 mg阿托伐他汀相比差異無統計學意義（

OR

＝0.32，95%

CI

：0.09～1.03），與 40 mg阿托伐他汀相比差異具有統計學意義（

OR

＝0.18，95%

CI

：0.04～0.76）（見表3），而等級概率排名中顯示40 mg阿托伐他汀不良反應發生率最高，其次為20 mg阿托伐他汀，最后為10 mg阿托伐他汀，見圖6。

表3 不良反應的網狀 meta 分析結果
Tab 3 Network meta-analysis of adverse reaction

注（Note）：A.10 mg阿托伐他汀＋常規治療（10 mg atorvastatin＋conventional treatment）；B.20 mg阿托伐他汀＋常規治療（20 mg atorvastatin＋conventional treatment）；C.40 mg阿托伐他汀＋常規治療（40 mg atorvastatin＋conventional treatment）。

A（n＝118） 3.08（0.97，11.39） 5.48（1.32，25.96）0.32（0.09，1.03） B（n＝274） 1.84（0.78，4.04）0.18（0.04，0.76） 0.54（0.25，1.29） C（n＝166）

圖6 不良反應的等級概率圖Fig 6 Graded probability of adverse events

2.5 發表偏倚分析

選取不同劑量阿托伐他汀在總有效率方面對比的11項研究進行漏斗圖的繪制，以檢驗本研究是否存在發表偏倚，漏斗圖的結果見圖7。圖形以

OR

為中心，結果顯示樣本圖形各點較為對稱，無明顯發表偏倚。

圖7 總有效率發表偏倚的漏斗圖Fig 7 Total efficiency publication bias

3 討論

CSDH的發生、發展及吸收的機制尚不十分清楚。研究顯示CSDH患者多為顱腦損傷后橋靜脈或靜脈竇、蛛網膜顆粒損傷所致的硬膜下腔出血。當出血持續3周以上時，血腫會被包膜包圍形成血腫。其中繼發性炎癥、血腫形成、外膜血管生成和反復再出血是CSDH發生發展的關鍵因素。

阿托伐他汀是一種他汀類藥物，能抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶，并通過降低低密度脂蛋白膽固醇水平發揮作用。阿托伐他汀已被證明不僅是局部炎癥抑制劑，也是血管生成成熟劑，在動物實驗中發現阿托伐他汀可以增加血管生成素和血管內皮生長因子的表達，從而促進血管成熟，修復受損的血管內皮細胞。但目前對于他汀類治療CSDH 患者的具體劑量尚未統一，本文通過meta分析比較不同劑量阿托伐他汀治療CSDH的療效，進一步探討10 mg、20 mg 與 40 mg 阿托伐他汀對CSDH 患者總有效率、ADL評分、神經功能恢復和復發率以及不良反應的影響，以更好地指導臨床用藥。

本研究共納入14項RCT研究，涉及1519名患者，對不同劑量阿托伐他汀從有效性和安全性對比發現：① 在ADL評分方面，40 mg阿托伐他汀改善效果更好，20 mg阿托伐他汀較10 mg阿托伐他汀改善效果無明顯差異；② 在復發率方面，40 mg阿托伐他汀較20 mg阿托伐他汀治療后復發率更低；③ 神經功能恢復方面，20 mg阿托伐他汀與常規治療神經功能恢復更明顯；④ 總有效率方面，通過網絡meta分析的等級排名中，40 mg阿托伐他汀效果最佳，其次為20 mg阿托伐他汀，最后為10 mg阿托伐他汀；⑤ 不良反應發生率方面，40 mg阿托伐他汀不良反應發生率最高，其次為20 mg阿托伐他汀，最后為10 mg阿托伐他汀。大劑量的阿托伐他汀可能會增加不良反應，主要為消化道不良反應和肝功能異常，消化道不良反應表現為惡心嘔吐、腹瀉、腹脹、便秘等，肝功能異常表現為轉氨酶升高，不良反應多發生在開始用藥后 3 個月之內并且呈劑量依賴性，通過降低用藥劑量或停藥，轉氨酶可以恢復至用藥前水平。如轉氨酶升高水平超過正常上限3 倍，應立即停藥，必要時給予護肝對癥治療。

本研究仍然存在局限性：① 納入的文獻質量不足，高質量研究不多，文章質量低產生偏倚和誤差的可能性較大；② 由于納入研究的治療周期不等且都較短，多數研究未進行長期隨訪觀察，因此不同劑量阿托伐他汀治療CSDH臨床獲益以及安全性需要更長周期跟蹤隨訪；③ 各研究的研究對象也有差異，如年齡、體質量指數、是否手術也增加了偏倚風險；④ 考慮陽性結果文章相對容易發表的情況，故可能存在對真實值的過高估計。

綜上所述，40 mg阿托伐他汀高劑量在有效性、ADL評分和復發率方面，優于低劑量，但不良反應發生率高于低劑量組。1519名患者發生67例不良反應，其中胃腸道不良反應有29例次，最為常見，其次肝功能異常為16例次，大多無需特殊處理，安全性可控。目前，關于阿托伐他汀高劑量選擇的研究并不多，臨床大多數CSDH患者應用劑量為20 mg，阿托伐他汀的安全劑量可以高達每日80 mg，而且 CSDH患者多為老年人常常伴有高血脂，多數服用他汀類藥物降脂，從長期獲益角度來進行劑量的選擇，可考慮在臨床開展更多不同劑量阿托伐他汀治療CSDH的有效性和安全性的研究。