鞘脂代謝與腫瘤免疫治療研究的新進展

譚親友，唐科（1.桂林醫學院附屬醫院臨床藥學與臨床藥理學教研室，廣西 桂林 541001；2.桂林醫學院藥學院，廣西 桂林 541001；3.中美健康與疾病脂質研究中心，廣西 桂林 541001）

2018年諾貝爾醫學獎或生理學獎頒給了免疫檢查點，極大地推動了免疫治療在治療腫瘤之中的進程。腫瘤細胞與免疫系統之間具有十分復雜的聯系，腫瘤的增殖、侵襲與遷移均受到免疫系統的控制，而腫瘤細胞可以通過促進免疫抑制微環境的形成而獲得逃避這種控制的能力。為了突破免疫耐受性的局限，深入發掘腫瘤引起的免疫抑制機制，近年來，人們聚焦于腫瘤微環境（tumor microenvironment，TME）中的多種抑制性細胞群。在免疫系統中，各種參與免疫的細胞都具有各自的作用，首先，抗原呈遞細胞（antigenpresenting cells，APC）保留腫瘤抗原并將其呈遞給T細胞效應器，激活T細胞使腫瘤細胞死亡。CD8記憶T細胞能夠作用于腫瘤細胞，導致其被免疫系統殺滅，而負責自我耐受的調節性T細胞（regulatory T cell，Treg）能夠阻斷CD8T細胞、B細胞、APC和自然殺傷細胞（natural killer cell，NK），并在很大程度上受到腫瘤細胞和巨噬細胞釋放的趨化因子的引誘（見圖1）。

T細胞在腫瘤、自身免疫以及感染中激活免疫反應，其作為抗腫瘤功能的關鍵媒介，能特異性地識別和反應腫瘤表達的抗原。在CD4Thelper（Th）和CD8T細胞引起的效應性反應往往受到Treg細胞抑制。因此，確定哪些因素能夠刺激T細胞起到腫瘤抗原反應常作為腫瘤免疫治療的長期目標，而在TME中，能夠使腫瘤特異性細胞溶解的CD8T細胞往往代表不足或者功能失調，因此，無法消除惡性細胞。此外，由于Treg細胞在腫瘤中累積，并且功能成熟度低，進而支持免疫抑制性TME。

腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophages，TAMs）是TME中重要的細胞群，在TME中被積極招募，并發揮雙重作用：M1巨噬細胞釋放Th1細胞因子，包括白介素（interleukin，IL）-12和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-

α

，抑制腫瘤的發展和轉移等，而M2巨噬細胞釋放Th2細胞因子，如IL-6、IL-10和轉化生長因子（transforming growth factor，TGF）-

β

，有利于腫瘤擴張，促進血管生成并抑制T細胞活化。近年來，TAMs在腫瘤發生發展過程中的相關研究火熱，但其具體的作用機制依然需要進一步研究。近期對于TAMs的研究聚焦于促進TAMs使其從抑制炎癥性M2極化到促進炎癥性M1從而發揮抗腫瘤作用。此外，TAMs在免疫抗腫瘤作用已有相關研究與報道，提示TAMs在腫瘤治療中具有良好的前景。

鞘脂類（sphingolipids）是脂質的重要組成部分，其在細胞膜上調控許多生理功能。鞘脂組學的研究已成為研究熱點，鞘脂類物質代謝密切參與炎癥反應及調控細胞凋亡、增殖，其代謝組學能夠為多種疾病從生理及病理方面研究提供依據。鞘脂代謝組學在細胞信號傳導中是一個必不可少的部分，在調節細胞增殖、分化和凋亡的動態平衡中具有舉足輕重的地位。腫瘤細胞具有免疫逃逸的能力，能夠通過誘導腫瘤相關炎性細胞增殖、募集和浸潤等功能，避開免疫系統的監視，而鞘脂類能夠通過其代謝產物發揮促進腫瘤細胞凋亡和抑制腫瘤細胞增殖、提升免疫系統功能的作用。鞘脂在TME中的細胞群具有不同于正常細胞的高表達，在TAMs與T細胞中異常表達的鞘脂類具有提高免疫治療靶向性的潛力，但國內外針對于鞘脂調控TAMs與T細胞在腫瘤免疫治療中的文獻尚未有系統性的報道，因此，本文對鞘脂代謝在腫瘤免疫治療中對腫瘤相關巨噬細胞、T細胞的作用進行綜述。

1 腫瘤與T細胞、TAMs及鞘脂的機制研究

1.1 腫瘤與T細胞

免疫抑制性TME是腫瘤的特征之一，是腫瘤免疫逃避的基礎。T細胞是免疫系統的核心細胞，對于免疫系統抵抗腫瘤的發生發展具有十分重要的作用。T細胞通過其T細胞受體（T-cell receptors，TCRs）識別腫瘤相關的抗原并產生反應，從而發揮殺傷腫瘤細胞的作用。Wei等發現效應T細胞在TME中具有促進免疫反應從而殺傷腫瘤的作用，而在TME中的Treg細胞對免疫反應發揮抑制作用，這往往與腫瘤的進展有關。效應T細胞和T細胞之間的功能平衡是決定免疫控制腫瘤有效性的一個關鍵因素。細胞表面CD8表達的T細胞是抗癌免疫反應中最強大的效應器，是目前腫瘤免疫療法的骨干。T淋巴細胞能有效地瀏覽和掃描身體幾乎所有的部位，并能夠識別出體內不需要的或外來的物質。效應T細胞是高度熟練的遷移者，對免疫監視和對適應性免疫的發展至關重要。T細胞浸潤的程度和TME的構成相關，腫瘤的特點研究指出CD8T細胞的高度浸潤，對腫瘤細胞的殺傷作用更好。T細胞在體內穩態中的代謝對抗腫瘤具有促進作用，葡萄糖代謝調節細胞信號和合成代謝程序，以支持腫瘤特異性T細胞功能，因此葡萄糖代謝是T細胞發揮功能的重要調節因素之一。在腫瘤中，包括葡萄糖在內的營養物質的競爭常常發生，對于T細胞的功能具有競爭調節作用。如果限制效應器CD8T細胞中的葡萄糖或糖酵解代謝物磷酸烯醇丙酮酸（phosphoenolpyruvate，PEP）則會抑制抗腫瘤反應的發生（見圖1）。不僅如此，CD8T細胞還可以利用肌酐作為碳源來支持細胞增殖。多年來，人們致力于研究通過激活自身免疫系統的T細胞以殺傷腫瘤，但是T細胞對腫瘤的效果并不像預期的那樣好，有研究認為是T細胞進入功能失調或衰竭狀態，導致出現持久的抑制性受體表達、功能性效應或記憶T細胞（memory T cells）不定的轉錄狀況。因此，如何更好地激活TME中的T細胞或者逆轉其受體抑制性表達還需要進一步研究和探索。自然殺傷性T細胞（natural killer T cell，NKT）是先天性T細胞的一個亞群，它表達某些自然殺傷性細胞受體，在治療過程中發揮重要作用，并充當先天以及適應性免疫系統的橋梁。NKT作為大量Th1、Th2和Th17細胞因子的早期產生者，能直接介導細胞毒性（見圖1），此外，NKT被證明在腫瘤監視、血癌、炎癥性疾病中起到重要作用。NKT與傳統的CD4T和CD8T細胞不同，其是由在非經典的Ⅰ類主要組織相容性復合的背景下呈現的糖脂抗原激活的，類似組織相容性復合體（histocompatibility complex，MHC）的分子CD1d，能夠作為NKT的有效激活劑。人類NKT激活后可對許多腫瘤表現出強大的抗腫瘤活性。

圖1 腫瘤中T細胞作用Fig 1 Role of T cells in tumors

1.2 腫瘤與TAMs

營養缺乏、酸性和缺氧環境等是TME的主要特征，對腫瘤的發生發展具有推動作用。此外，TME中免疫細胞失去了抗腫瘤的能力，并拮抗抗腫瘤的活性。腫瘤基質（tumor stroma，TS）包含多種細胞集團，而巨噬細胞作為構成TS的重要細胞集團之一，發揮著重要作用。TAMs往往指的是TME中的巨噬細胞，是TME的重要組成部分，在多種腫瘤的TME中都能夠檢測到，且細胞群數量占整個TME中細胞數量的一半，被認為是“腫瘤前巨噬細胞”，發揮紐帶作用將炎癥和腫瘤聯系起來，參與多種生理調控過程。不僅如此，TAMs還發揮著促進持續的基質轉換以及抑制適應性免疫等，最終對疾病進展產生重要影響。近年來，越來越多的證據表明TAMs和腫瘤的不良預后相關。在不同的治療方法或腫瘤類型中，TAMs 可起到增強或拮抗治療方法的效應，也可在治療后驅動機體修復起到一定作用。M0是靜息狀態下巨噬細胞的表型，其通過誘導可以轉化為兩種極化表型：一種為M1型巨噬細胞，在干擾素-

γ

（interferon-

γ

，IFN-

γ

）聯合脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）共同的刺激下誘導極化而來，能夠分泌IL-1、IL-6、TNF-

α

、一氧化氮合酶（induced NOS，iNOS）等促進炎癥反應的因子，并激活Th1型免疫反應，特點是表達IL-12及IL-23，而低表達CD163及IL-10（經典型活化）；另一種是M2型巨噬細胞，具有免疫抑制功能，并能釋放抗炎細胞因子增強Th2型免疫反應，特點是高表達 CD163、IL-10 及arginase-1（ARG-1），低表達IL-12及IL-23。巨噬細胞的不同極化類型能夠發揮不同的生理作用，因此，逆轉TAMs中極化表型是免疫抗腫瘤的新思路。盡管人們對于M1型與M2型巨噬細胞產生條件開展了廣泛的研究，但是對于M1型與M2型巨噬細胞極化的下游分子及調控機制仍不夠深入，尤其是M1型與M2型巨噬細胞之間的轉換機制，因此對于相關機制存在進一步研究的價值（見圖2）。

圖2 腫瘤中TAMs極化機制圖Fig 2 Mechanism of TAMs polarization in tumors

1.3 腫瘤與鞘脂代謝

細胞內的信號轉導分子有很多種，其中鞘脂代謝產物是細胞膜上的一類特殊的信號分子，參與調控細胞生長等各個階段。鞘脂類作為生物活性分子，在腫瘤細胞的死亡和存活中發揮著關鍵作用。同時鞘脂類也參與其他的細胞反應，如慢性炎癥、保護腸道病原體等，腸道病原體的保護以及腸道內容物的內在保護都與腫瘤發生有關。鞘脂代謝是細胞的一種代謝形式，其產物有神經酰胺（ceramide，Cer）、鞘氨醇（sphingosine，SPH）和1-磷酸鞘氨醇（sphingosine-1-iphosphate，S1P）等，這些物質往往表現為相對平衡的狀態。許多炎癥介質都參與了腫瘤發生發展的過程，除了細胞因子和趨化因子外，脂質介質作為與炎癥有關的信號分子也引起了人們的注意。S1P是一種多變的脂質介質，可調節細胞生存和遷移、免疫細胞招募、血管生成和淋巴管生成，同時在炎癥和腫瘤中也發揮著重要作用。血液和淋巴組織中的S1P濃度調節著淋巴細胞的販運，參與炎癥反應過程。此外，在TME中往往伴隨著高濃度的S1P，這也表明鞘脂組學與免疫的關聯性。鞘氨醇激酶（sphingosine kinase，SphK）分為兩種亞型，即SphKl和SphK2，均出現于哺乳動物體內。前者通過作用于SPH從而提升S1P的濃度，對細胞生長起到促進作用，同時還能夠減弱細胞凋亡的發生；后者則能夠催化S1P生成從而提升SPH濃度，其調控的生理作用也與之相反。越來越多的證據表明，SphK1 作為細胞內合成 S1P 的關鍵酶，被公認是細胞增殖和存活的重要信號分子，對腫瘤的發展過程具有促進作用。

2 鞘脂在腫瘤中的作用

2.1 鞘脂代謝、T細胞與TAMs在腫瘤中的相互作用

隨著研究的深入，發現不同的腫瘤TME中浸潤的T細胞和TAMs與鞘脂代謝組學之間具有一定的關聯性，因此深入研究三者在不同腫瘤中的相互作用能夠為免疫治療腫瘤提供新的思路。Vaena等研究了鞘脂代謝產物Cer的水平與T細胞之間的關系，通過遺傳和藥物手段來調控Cer的代謝，以控制Cer的表達水平，Cer可以防止有絲分裂并恢復衰老的中央記憶T細胞，恢復效應性T細胞的功能，抑制腫瘤的生長和CD8T細胞轉移。近年來聚焦于逆轉TME中TAMs M2 表型以破除TME中的免疫抑制狀態對于預防腫瘤免疫逃逸、轉移和重啟巨噬細胞 M1表型的抗腫瘤功能是一個良好的策略，且在肝癌中已經得到了證明。SPHK1/S1P能夠參與免疫炎癥反應，并發揮調控作用，巨噬細胞等免疫細胞群體對其具有感知能力，從而激活免疫系統發揮免疫作用。S1P通常傳遞到細胞外發揮作用，其調控的生理作用往往需要結合其受體后發生。而細胞內S1P通過SphK1合成，當細胞發生凋亡，依賴caspase的途徑將會刺激SphK1，從而介導凋亡發生的細胞分泌出大量 S1P 作為募集巨噬細胞等吞噬細胞的“find me”信號分子。研究表明S1P從凋亡細胞釋放后不僅能夠調控巨噬細胞的極化作用，還能發揮多種生理作用，例如降低炎癥因子水平等。不僅如此，S1P還可以通過作用于S1PRl從而誘導巨噬細胞中抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-X 的表達，從而發揮減少巨噬細胞凋亡的作用。巨噬細胞相關炎癥因子的表達和釋放也被發現可以通過S1P作用于S1PR1后所抑制，并由此誘導巨噬細胞向抵御炎癥的表型或者向M2型極化。

2.2 鞘脂代謝在不同腫瘤中的作用

2.2.1 細胞淋巴瘤 套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）是非霍奇金淋巴瘤的一種侵襲性亞型，盡管臨床上使用聯合化療治療MCL取得了不錯的療效，但由于其復發率高，中位生存期仍為5年左右。Lee 等研究發現S1P是MCL的重要組成部分，且在MCL細胞中是上調的。SphK1通過靶向S1PR1受體作為治療靶點或敲除負責生成S1P的SphK1，能夠在人類MCL中顯著增加NKT的激活，由此證明S1P信號能夠改變CD1d依賴性的抗原處理和呈遞，從而減少MCL的免疫反應。同時，阻斷S1P信號或敲除SphK1會導致NKT介導的MCL殺傷。此外，SphK1的活動和B細胞淋巴瘤發出的S1P信號有助于逃避淋巴瘤的檢測。S1P通過5個不同的G蛋白偶聯受體（S1PR1-5）發出的信號，已成為致癌的一個重要調節因素正在被廣泛地研究。TAMs雖然已被認為是某些實體癌的標志和預后不良的預測因素，但在血液系統腫瘤，如在淋巴性惡性腫瘤（包括B細胞淋巴瘤）中是有利于腫瘤還是殺滅腫瘤的作用還不清楚。因此，在MCL的發展過程中的TAMs具有深入研究的價值。Le等通過研究鼠源MCL細胞系與人源MCL細胞系發現，MCL的微環境中存在TAMs的浸潤，并且MCL細胞能促使單核細胞衍生的巨噬細胞向M2樣表型極化，不僅如此，被MCL極化的M2樣巨噬細胞分泌的IL-10通過激活STAT1信號來促進MCL的生長，而使用IL-10中和抗體、氟達拉濱或通過短發夾RNA干擾技術來抑制STAT1的生長信號，從而抑制MCL的生長。由此可見，TAMs在干預治療中的重要性。

圖3 TME中鞘脂、T細胞及TAMs相互作用機制圖Fig 3 Mechanism of interaction between sphingolipids，T cells and TAMs in TME

2.2.2 乳腺癌 乳腺癌（breast cancer，BC）是在女性高發的惡性腫瘤，據世界衛生組織國際癌癥研究中心（International Agency for Research on Cancer）統計，其發病率占女性發病的23%。每年有46萬女性因患乳腺癌而死亡，占所有女性惡性腫瘤死亡的13.7%。對于乳腺癌的研究一直是國內外的熱點，隨著科技與醫療的進步，乳腺癌已能夠盡早的進行診斷并通過治療干預，但是對其高的發病率以及乳腺癌的一種分型：三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）的治療，除手術以外，沒有更好的治療方法。隨著研究的深入，發現在乳腺癌腫瘤組織中SphKl的mRNA 水平要遠遠高于正常組織。而SphKl蛋白水平也與腫瘤的發展級別相關，是潛在的腫瘤惡性分級指標，同時也能通過 S1P 及其下游信號激活 ERK 和抑制p38-MAPK 通路而參與調控乳腺癌細胞的病理生理過程。Olesch等研究發現，在乳腺癌小鼠模型中，增加CD8T細胞的豐度，延遲了腫瘤的發展并提高了治療成功率；研究還發現S1PR4能夠促進乳腺癌的進展，限制CD8T細胞的數量并影響CD8T細胞的增殖和生存。S1P通過S1PR4限制CD8T細胞的擴增，發揮促進腫瘤進程的作用。不僅如此，S1P和S1P受體（S1P receptors，S1PRs）還能調節淋巴細胞從胸腺向血液和淋巴結（lymph nodes，LNs）的遷移，選擇性地增強了人類和鼠類CD4T細胞穿過淋巴內皮細胞（lymphatic endothelial cells，LECs）的 遷 移。T細 胞 的S1PR1和S1PR4以及LECs的S1PR2，都是跨越LEC和進入LECs所需的，遷移穿過LECs并進入淋巴管和LNs，S1PR1和S1PR4對T細胞的運動性有不同的調節作用。S1P梯度不僅能作為T細胞的趨化信號還能夠調節LECs以促進T細胞在TME中的募集。S1P信號的作用還能夠使T細胞和LECs共同參與免疫反應，并且S1PR1促進CD4T細胞傳入的淋巴TME，而下調S1P則能夠阻止這一點。除此之外，TAMs能夠介導多種機制對乳腺癌的發生、發展、轉移和對治療藥物的反應發揮調控作用，在一項乳腺癌流行病學研究中發現，TME中TAMs的數量與臨床預后成負相關。乳腺癌中的TAMs包括幾個亞群，顯示出腫瘤內的異質性。具有M1樣表型的TAMs是位于血管周圍的遷移性TAMs，顯示出促進轉移的特征。然而，M2樣TAMs是位于侵襲邊界和缺氧區，顯示促進血管生成的特征。乳腺癌中的M1巨噬細胞與腫瘤細胞凋亡增加、轉移減少和腫瘤侵襲有關，而M2型則與侵襲、轉移等有關。在乳腺癌TME中，TAMs常以M2型存在，并發揮促進乳腺癌進程的作用。關于乳腺癌中基因表達分析數據顯示其浸潤的TAMs為M2特征。隨著研究深入，發現乳腺癌細胞能夠分泌相關分子誘導TAMs的M2-like表型，特別是在基底型乳腺癌中。對于TAMs極化機制，研究發現miRNA的調節也能夠促進TAMs極化，其中miR-146a促進M2表型，而在乳腺癌的腦轉移中同樣也觀察到M2樣極化的發生。

2.2.3 肝細胞癌 肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）具有發現遲、死亡多的特點，到目前為止治療方案依舊非常有限。因此，迫切需要新的治療方法和手段來延長患者生命。操縱免疫系統來治療腫瘤已成為一些腫瘤的標準且最有效的治療方法。肝臟是巨噬細胞的主要聚集部位，受到骨髓細胞的監督，包括血液中的單核細胞，它們掃描肝臟血管，并最終浸潤到肝臟。TME中浸潤白細胞的重要構成為TAMs，其主導了與腫瘤相關的炎癥，從而導致肝纖維化及肝癌的發生。Huang等發現巨噬細胞在協調免疫反應方面發揮著重要作用，其功能失調牽涉到HCC以及其他實體惡性腫瘤。巨噬細胞在HCC的TME中含量很高，其通過調節免疫反應來控制腫瘤的發生。TAMs已被證明可以通過促進免疫抑制來促進HCC的發展并具有推動腫瘤細胞的增殖、侵襲、轉移和維持腫瘤細胞的干性的作用。因此，更好地了解TAMs調控HCC的機制將有助于開發新的和更有效的針對TAM的HCC治療方法。HCC患者在傳統的肝切除術或肝移植術后，用靶向TAMs的藥物進行輔助治療，可能對患者的預后發揮積極作用。Cer是鞘磷脂信號轉導途徑的生物遞質，具有促凋亡和抑制腫瘤活性，作為鞘脂代謝中心分子在調節腫瘤細胞生長和死亡方面具有至關重要的作用。Li等制備了納米脂質體負載C6 Cer（nanoliposome-loaded C6-ceremide，LipC6），發現LipC6能夠通過活性氧（ROS）信號轉導以TAMs為靶點激活抗腫瘤免疫；減少TAMs數量，誘導其從M2向M1的轉變，并降低TAMs抑制抗腫瘤免疫反應的能力，同時增加CD8T細胞的活性；結果還表明注射LipC6能有效阻斷效應性CD8T細胞的脫敏作用，使免疫反應重新對腫瘤細胞發揮細胞毒性作用。這種對腫瘤抗原特異性（tumor antigen specificity，TAS）CD8T細胞的免疫調節功能可能是由LipC6間接作用產生的，因為在給予LipC6干預后的TAS T細胞中沒有檢測到TAS T細胞受體-Ⅰ（T-cell receptor-Ⅰ，TCR-Ⅰ）的直接激活。因此，LipC6不僅是一種殺傷性試劑，也是一種強有力的免疫調節因子。不僅如此，LipC6還能作為活性氧清除劑在TME中改變巨噬細胞功能。Li等研究為鞘脂類靶向作用于肝癌TME中的TAMs和T細胞提供了新的治療策略，也為鞘脂代謝組學與免疫抗腫瘤療法的結合奠定了基礎。

2.2.4 肺癌 肺癌5年內的生存率不足20%，通常由小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）兩類組成。SCLC約占肺癌的15%，可以通過其神經內分泌特征來識別。NSCLC是指包括除SCLC以外的任何類型的肺癌，約占所有肺癌類型的85%。目前還不清楚是否能通過以NSCLC的分類方法有效地將異質性的腫瘤亞群進行區分，并在此基礎上指導相應的治療策略，因此尋找新的NSCLC腫瘤標志物或藥物靶點十分重要。神經酰胺合成酶（ceramide synthase，CerSs）是一組調控Cer合成的酶，在鞘脂代謝組學中具有重要的意義。到目前為止，在哺乳動物中已經發現了6種CerSs（CerS1～CerS6）。作為鞘脂代謝的關鍵調節者，CerSs突出了其獨特的特征，并在調節細胞程序性死亡、抑制腫瘤和調節生物體生物學的許多方面具有作用。Qian等通過數據庫分析了CerS1～CerS6在NSCLC中的作用，發現CerS3可能具有抑制NSCLC細胞生長的能力。與正常細胞相比，CerS6在NSCLC中過度表達。在移植的NSCLC細胞中，下調CerS6水平后發現，其肺部轉移有了明顯改善。此外，CerS2、CerS3、CerS4和CerS5的高mRNA表達水平與NSCLC的預后改善相關。由此看來，CerSs可能能夠作為NSCLC腫瘤檢測和治療的新思路。在肺癌TEM中T細胞與TAMs是兩個龐大的免疫細胞群，因此聚焦于探究T細胞與TAMs在肺癌中的相互作用可能是一個具有治療前景的方向。基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是一組內肽酶，通過依賴于鋅離子（Zn）而發揮作用。MMPs具有降解細胞外基質（extracellular matrix，ECM）中的各種蛋白質的能力，在許多生物學過程中發揮著組織重塑和生長，創傷修復、組織防御機制和免疫應答等作用。Xu等研究發現TAMs通過產生MMPs（包括MMP-9和MMP-2）和降解ECM從而促進肺癌細胞的侵襲性，而MMP-9的表達與淋巴結轉移、腫瘤的發展和預后有關。源自TAMs的趨化因子（包括CCL18、MIP-3

α

、CCL5、CXCL8和CCL22）通過與腫瘤細胞中的同源受體結合，在腫瘤進展中發揮關鍵作用。TAMs還可以通過產生IL-8、血管內皮生長因子（VEGF）等促血管生成因子，促進肺癌周圍血管的生成。不僅如此，肺癌化療耐藥性與TAMs之間已被證明有很強的相關性。順鉑或卡鉑治療誘導腫瘤細胞分泌IL-6和/或前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2），通過激活STAT3、STAT1和STAT6信號通路介導M2巨噬細胞極化，并抵抗細胞毒性化療。在TME中，巨噬細胞不僅失去了抗腫瘤特性，而且還阻礙了其他免疫細胞的免疫調節功能。TAMs上調PD-L1的表達，以抑制T細胞的毒性和吞噬作用。CD8T細胞受到TAMs的驅趕，因此不能在腫瘤細胞附近活動。此外，TAMs產生細胞因子和其他蛋白質來維持免疫抑制，包括CCL-22、CCL-17等。因此，靶向TAMs可能是肺癌研究的前沿，也是肺癌治療的一種新策略。

3 鞘脂代謝在腫瘤免疫治療中的應用前景

鞘脂生物學和代謝的相關機制已有研究，并將其初步運用于免疫抗腫瘤，鞘糖脂是鞘脂組學成員之一，鞘糖脂能夠在質膜上形成功能簇，與受體、黏附分子和信號分子結合，從而干擾免疫細胞的激活。在不同的腫瘤中鞘糖脂的表達均有所不同，特別是神經節苷脂的代謝和表達的深度異常，針對這一特征，能夠使其作為免疫反應的理想潛在靶點。鞘糖脂在正常的組織中也有表達，在一些腫瘤中，神經節苷脂總水平高于相應健康組織（如乳腺腫瘤組織和正常乳腺組織），特定的鞘糖脂會在特定類型的癌癥中積累，如黑色素瘤中的GD3、GD2和GM3，神經母細胞瘤中的GD2。來源相似但在侵襲性/轉移潛能（以及人類癌癥的預后）方面具有不同表型的腫瘤或腫瘤細胞系的鞘糖脂水平差異很大。已有報道發現，GM3（Neu5Gc）在健康細胞中罕見，但在腫瘤細胞中高表達，因此被認為具有開發成疫苗的潛力。同時，神經節苷脂GD2已經被確定為神經母細胞瘤免疫治療的主要靶點。CAR-T細胞對于血液系統的腫瘤的治療取得了很好的成效，但依然面臨著一些問題，主要有兩個：選擇最佳的抗原靶點和避免副作用，由于神經節苷脂在實體瘤中的異常表達，且GD2-CAR-T細胞在體外被證實具有良好的殺傷視網膜母細胞的作用，因此認為神經節苷脂是CAR-T治療的抗原，GD2-CAR-T細胞已被建議作為轉移性視網膜母細胞瘤CAR-T細胞治療的靶點。

鞘脂代謝在腫瘤免疫治療中已取得了不錯的成績，而TAMs與T細胞在腫瘤發展過程中的相關機制研究也漸漸清晰，是否能夠將鞘脂組學運用到腫瘤的免疫治療中值得進一步探索。TME中所募集的免疫相關細胞群體的作用十分復雜，導致其浸潤的相關免疫細胞群體的復雜性，腫瘤細胞是“十分聰明”的細胞，其通過運用免疫逃逸機制來逃避免疫系統的檢查。因此，運用TME中TAMs以及T細胞來殺傷腫瘤十分關鍵，如何更好地運用這“兩把武器”值得思考，而鞘脂及其代謝產物與兩者的相關性為腫瘤靶點治療提供了更多的選擇，也為更好地使用這“兩把武器”提供了新的思路，越來越多研究證明鞘脂與TAMs或T細胞的結合運用于抗腫瘤免疫治療中取得了良好的進展，為靶向腫瘤藥物的研發開拓了新的方向。