老年抑郁癥陰虛肝郁證與“神經-內分泌-免疫”的關系研究

郭明冬 黃 悅 吳宇飛 安玉鳳 李躍華

(1 中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院，北京，100091；2 北京市東城區(qū)社區(qū)衛(wèi)生服務管理中心，北京，100010)

老年抑郁癥是以快感缺失為主要臨床表現的一類老年期常見精神障礙性疾病。隨著我國社會老齡化的發(fā)展，老年抑郁癥的發(fā)病率不斷升高，2014年的一項調查顯示，我國60歲及以上老年人群抑郁癥狀檢出率為32.55%，我國老年人抑郁癥的發(fā)病率已高達22.6%，老年抑郁癥已逐漸成為目前社會重要的公共衛(wèi)生問題[1-2]。陰虛肝郁證是老年抑郁癥的主要證候之一，明確其證候實質對指導臨床防治具有重要意義。本研究嘗試揭示老年抑郁癥陰虛肝郁證與“神經-內分泌-免疫”的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年1月至2012年12月中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院老年病科門診、住院及部分社區(qū)的老年抑郁癥陰虛肝郁型患者64例作為觀察組，另選取健康老年人50例作為對照組[3]。健康老年人經詢問病史、體檢及抑郁量表檢測等排除抑郁癥或非抑郁癥精神疾病史等。2組人群在年齡、性別及受教育程度等一般資料經統(tǒng)計學分析，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經過中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院倫理委員會的審查批準(倫理審批號：2021XLA011-2)。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 老年抑郁癥符合《中國精神障礙分類與診斷標準》[4]中抑郁癥的診斷標準，且漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)評分(24項)≥20分[5]。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準 根據中國中西醫(yī)結合學會精神病專業(yè)委員會昆明會議制定的“躁郁證的中西醫(yī)結合辨證分型標準”并結合其他相關文獻及經驗擬定抑郁癥陰虛肝郁證的診斷標準。陰虛肝郁證：情緒抑郁(2周以上)，胸脅乳房隱痛，善太息，胸悶心悸，失眠多夢，健忘遲鈍，口苦口干，心煩多汗，頭暈目眩，肢體顫抖，腰膝酸軟，性欲減退或遺精，小便淋漓不盡或失禁，舌紅津少，脈弦細數等。其中情緒抑郁為必備主癥，其他癥狀中具有4項即可。

1.3 納入標準 1)老年抑郁癥陰虛肝郁型患者納入標準：符合上述診斷標準，且年齡≥60歲≤85歲的原發(fā)性抑郁癥患者，并簽署知情同意書；2)健康老年人納入標準：符合“中華醫(yī)學會老年醫(yī)學學會對健康老年人標準的建議”定義的健康老年人，年齡60～85歲，對本研究知情同意，自愿參加[3]。

1.4 排除標準 1)伴有嚴重的心、肝、腎、腦、血液、內分泌、甲狀腺等疾病者；2)繼發(fā)性抑郁發(fā)作者；3)入組前1個月內有服用抗抑郁藥物史者；4)存在藥物等依賴者；5)年齡小于60歲或大于85歲者；6)HAMD24項評分≥35分者及有明顯自殺傾向者。

1.5 脫落與剔除標準 1)剔除：不應入組但已入組的受試者，包括誤納、誤診等予以剔除。2)脫落：已入組但檢測結果缺失的患者或健康老人。

1.6 觀察指標 1)采用酶聯(lián)免疫技術測定2組研究對象外周血神經遞質含量：去甲腎上腺素(Norepinephrine，NE)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、多巴胺(Dopamine，DA)。按試劑盒說明書檢測。2)采用放射免疫法測定2組研究對象外周血內分泌及免疫細胞因子相關指標：皮質醇(Cortisol，CS)、促腎上腺皮質激素(Adrenocorticotrophic Hormone，ACTH)、促腎上腺皮質激素釋放激素(Corticotropin Releasing Hormone，CRH)；腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor Alpha，TNF-α)、白細胞介素-1β(Interleukin-1 Beta，IL-1β)、白細胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)。按試劑盒說明書檢測。

2 結果

2.1 2組研究對象外周血單胺類神經遞質水平比較 觀察組5-HT水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，觀察組NE水平低于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察組DA水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組研究對象外周血單胺類神經遞質水平比較

2.2 2組研究對象外周血相關內分泌激素水平比較 觀察組ACTH水平與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察組CRH水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；觀察組CS水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組研究對象內分泌激素比較

2.3 2組研究對象外周血相關免疫細胞因子水平比較 觀察組IL-1β水平比對照組略高，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察組IL-6、TNF-α水平比對照組高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組研究對象相關免疫細胞因子水平比較

3 討論

中醫(yī)無抑郁癥病名，抑郁癥相當于中醫(yī)“郁證”“臟躁”“百合病”等范疇。“六郁”之中，氣郁為先，氣之調暢，其司在肝，正如《醫(yī)碥》云：“郁則不舒，皆肝木之病矣。”故肝郁又為諸郁之首，情志傷肝多首先表現為肝郁證。研究證實抑郁癥的核心病機為肝郁[6]。抑郁癥雖常以肝郁證為起始證候，但日久常見陰虛肝郁，心腎不交證。特別是老年抑郁癥患者素體陰虛、肝郁日久化火傷陰或抑郁日久傷神耗液，均易出現陰虛肝郁，心腎不交。陰虛易致火旺或陽亢，陰虛肝郁證患者在臨床中常伴見火旺或陽亢等下虛上實的癥狀。故治療上在疏肝解郁的同時，還應當兼以平肝潛陽，滋陰降火，交通心腎。因此，我們臨床中常以欣悅方(由百合、巴戟天、柴胡、貫葉金絲桃、川芎等組成)滋陰調肝治療老年抑郁癥陰虛肝郁型患者，取得了較好的臨床效果。臨床中也有不少醫(yī)家對抑郁癥陰虛肝郁證進行了研究觀察，如理萍等[7]觀察到臨床中有不少肝郁陰虛型抑郁癥患者采用中藥甘麥大棗湯合四逆散聯(lián)合西酞普蘭進行治療，取得了很好的療效。其他如湯禮賓和章志福[8]采用中藥滋水清肝飲治療圍絕經期抑郁癥，李紅等[9]采用解郁方養(yǎng)陰解郁活血治療2型糖尿病抑郁癥，均顯示出較好療效。

神經、免疫、內分泌之間借助于神經遞質、細胞因子和內分泌激素等聯(lián)結成網絡，它們之間相互作用、相互影響，維持著人體全身生理功能的正常發(fā)揮，這個網絡系統(tǒng)無論哪個環(huán)節(jié)出現異常都有可能產生抑郁癥。老年人在衰老的過程中，免疫功能逐漸下降，免疫激活導致的細胞因子分泌增多，體內調節(jié)應激、睡眠等內分泌功能失調，調節(jié)情緒的中樞神經遞質也會發(fā)生改變，導致神經-內分泌-免疫的失調，成為老年抑郁癥形成的重要基礎。腦內5-HT、DA、NE等單胺類神經遞質是調節(jié)情緒的關鍵物質，其遞質釋放水平與某些心理障礙類疾病有著密切的關系，不少抗抑郁藥物就是針對這一治療靶點設計的[10-11]。下丘腦-垂體-腎上腺軸(Hypothalamic-pituitary Adrenal Axis，HPA軸)是神經內分泌系統(tǒng)非常重要的組成部分，參與調節(jié)食欲、睡眠及對應激的適應等，它的失調是抑郁癥發(fā)病的重要原因之一。抑郁癥病患者HPA軸亢進，對皮質醇的釋出失去了控制，CS、CRH、ACTH升高[12]。抑郁癥患者治療緩解后多伴隨著HPA軸功能的恢復[13]。而免疫激活導致的細胞因子分泌增多可能與抑郁癥的發(fā)生有關。IL-1β、IL-6和TNF-α等細胞因子可通過直接或間接作用于大腦，激活HPA軸，影響單胺類神經遞質的釋放等途徑導致抑郁癥的發(fā)生[14-15]。IL-1β、TNF-α還可以直接影響小膠質細胞以及星形膠質細胞釋放活性氧、一氧化氮等引起神經元的損傷，進而誘發(fā)抑郁癥[16]。不僅如此，神經遞質、細胞因子和內分泌激素又通過互相影響與作用促進抑郁癥的發(fā)生發(fā)展，如5-HT、DA、NE等神經遞質對下丘腦-垂體的內分泌系統(tǒng)起著中樞性調節(jié)作用。Hanley等[17]研究發(fā)現，5-HT能在室旁核的作用介導了CRH的釋放，進而作用于HPA軸。而免疫炎癥反應通過影響單胺類神經遞質的合成、再攝取以及釋放等過程，導致了抑郁癥的發(fā)生[18]。研究表明，IL-6可導致下丘腦-垂體-腎上腺軸過度活動及5-HT的障礙，從而導致機體發(fā)生乏力、食欲降低、抑郁以及自主神經系統(tǒng)失調的癥狀等[19]。抑郁癥的“細胞因子假說”強調抑郁癥是一種心理神經免疫紊亂性障礙[20]。

本研究結果顯示，與健康老年人比較，老年抑郁癥陰虛肝郁證患者單胺類神經遞質5-HT明顯降低(P<0.05)，DA則明顯升高(P<0.05)，NE也有下降趨勢；2組HPA軸相關激素水平有明顯差異，老年抑郁癥陰虛肝郁證患者CS明顯升高，CRH明顯降低，與健康老年人比較差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)；老年抑郁癥陰虛肝郁證患者免疫細胞因子升高，其中IL-6、TNF-α較健康老年人升高明顯(P<0.05)。以上結果表明，老年抑郁癥陰虛肝郁證患者“神經-內分泌-免疫”功能失調明顯，提示老年抑郁癥陰虛肝郁證可能與“神經-內分泌-免疫”的失調密切相關，臨床通過滋陰調肝法調節(jié)“神經-內分泌-免疫”功能可能更有利于患者的康復。