視神經脊髓炎譜系疾病復發的影響因素＊

孫輝 葉靜靜 李玉玉 劉東亮

視神經脊髓炎譜系疾病主要表現為存在于視網膜的視神經與存在于椎管的脊髓同時或相繼出現病變，它會引起以眼痛、視力降低為癥狀的脫髓鞘疾病，隨著視神經癥候與脊髓癥候不斷加重，可誘發失明、癱瘓等終身殘疾，嚴重影響患者正常生活[1-3]。目前，該病的患病原因尚未明確，考慮是感染、疫苗注射、自身免疫性疾病、應激、環境等多因素作用的結果。臨床治療中根據疾病發展情況選擇適宜的治療方式，臨床中常選取大劑量激素沖擊、藥物治療等方式，其中激素因價格低、起效快被用作常用藥。視神經脊髓炎譜系疾病是一類累及視神經、脊髓及腦部的自身免疫性脫髓鞘疾病，主要病理特點為視神經炎、脊髓炎、發作性呃逆嘔吐、嗜睡及意識水平下降等，引起血腦屏障障礙和炎癥因子異常。因此由于該病涉及多器官系統組織的異常表現，藥物并不能對所有致病抗體均達到治療效果，且維持療效作用并不是特別強。因此視神經脊髓炎復發率較高，臨床通常在患者病情緩解后，仍需使用免疫抑制劑進行長期藥物干預治療，以便預防疾病反復，控制疾病發展。但是根據相關研究數據，視神經脊髓炎復發率仍無明顯的下降趨勢，考慮針對獨立影響因素進行防治對預防復發、提高患者預后具有積極作用。既往已有較多研究對視神經脊髓炎譜系疾病患者治療后病情復發的因素進行分析，其研究所得出的復發因素可歸納為神經損害發生及發生嚴重程度、生化指標和神經電生理等；同時視神經脊髓炎譜系疾病病情的復發可能受性別、年齡的影響，血清血肌酐值為視神經脊髓炎譜系疾病患者視神經損害的保護性因素，但由于男女機體的差異，男性與女性體內的血清血肌酐值有所不同，因此，男性患者保護性因素因子顯著多于女性。既往的研究仍存在一些差異，考慮在視神經脊髓炎譜系疾病病情復發的研究上仍具有較廣闊的前景，并且探索防治視神經脊髓炎譜系疾病病情復發的方法是臨床亟須解決的問題之一。對此，蚌埠醫學院第一附屬醫院選取了30例視神經脊髓炎譜系疾病患者，通過分析患者基礎情況及病情變化，從而對導致視神經脊髓炎譜系疾病復發的相關影響因素進行探討及總結，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月-2021年12月于本院進行治療的30例視神經脊髓炎譜系疾病患者。納入標準：均符合視神經脊髓炎譜系疾病診斷標準；器質性視力下降；臨床資料完整；無精神系統疾病，溝通交流正常；治療前接受血檢驗、腰椎穿刺術檢查；入院前行EDSS評估，非視交叉后的視路及視中樞病變。排除標準：入院前有激素、免疫抑制劑使用史；缺血性、壓迫性、中毒性或遺傳性等性質的其他視神經疾病；合并其他眼科嚴重疾病，包括青光眼、視網膜病變等；存在心臟、腎臟等嚴重功能障礙；妊娠期或哺乳期婦女；存在溝通障礙或精神障礙等癥狀；臨床依從性較低。其中男5例，女25例；年齡20～74歲，平均（43.3±5.5）歲。患者和/或家屬知情，理解治療要點、意義及研究目的，自愿簽署同意書，報經單位所設倫理部門批準。

1.2 方法

所有患者入院后，詳細詢問患者基礎情況，包括年齡、性別，并進行記錄。患者檢查當日保持空腹狀態，由靜脈取5 ml血液樣本，樣本靜止沉淀20 min后，對上層清液實施檢查，檢查自身免疫抗體及血清水通道蛋白4抗體。而后通過腰椎穿刺術抽取患者腦脊液，并分析腦脊液蛋白及腦脊液水通道蛋白4抗體[4-6]。細胞測定法檢測血清水通道蛋白4抗體，檢測方法完全參照試劑盒（美國貝克曼）進行。

當患者治療一段時間后，給已緩解的患者進行頭顱、胸部、頸部及腰部的核磁共振，查看患者的腦部是否出現新的病灶、胸部、頸部、腰部是否再次出現脊髓病變。如患者感覺視線模糊、肢體活動不便或發生大小便失禁與截癱情況等，則確認患者視神經脊髓炎譜系疾病的復發。

1.3 統計學處理

本研究數據采用SPSS 23.0統計學軟件進行分析和處理，計量資料以（±s）表示，兩組比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，將視神經脊髓炎譜系疾病復發有鑒別診斷意義的自變量均引入二分類Logistic多元回歸方程，分析影響視神經脊髓炎譜系疾病病情復發的因素，檢驗水準α=0.05，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 視神經脊髓炎譜系疾病復發的單因素分析

30例視神經脊髓炎譜系疾病患者，其中12例患者出現復發癥狀。血清水通道蛋白4抗體陽性復發率高于血清水通道蛋白4抗體陰性，自身免疫抗體陽性復發率高于自身免疫抗體陰性（P＜0.05），視神經脊髓炎譜系疾病復發與血清水通道蛋白4抗體及自身免疫抗體水平密切相關（P＜0.05）；年齡、性別、腦脊液蛋白、腦脊液水通道蛋白4抗體與視神經脊髓炎譜系疾病復發無關（P＞0.05），見表1。

表1 視神經脊髓炎譜系疾病復發的單因素分析[例（%）]

2.2 視神經脊髓炎譜系疾病復發的多因素分析

進行多因素Logistic回歸分析的結果顯示，血清水通道蛋白4抗體陽性及自身免疫抗體陽性可誘發視神經脊髓炎譜系疾病復發，是獨立危險因素（OR＞1，P＜0.05），見表2。

表2 視神經脊髓炎譜系疾病復發的多因素分析

3 討論

視神經為存在于視網膜中的人體感覺神經，負責視覺沖動的傳導。當視神經與脊髓相繼出現病變后，可誘發以單眼或雙眼失明為典型癥狀的急性脫髓鞘病變，患病數日后可伴發橫貫性或上升性脊髓炎。視神經脊髓炎譜系疾病所誘發出來的病癥對患者視神經功能危害較大，患者若未獲得及時正規的治療，極易出現復發性視神經炎或者誘發雙側視神經炎的產生。目前，視神經脊髓炎譜系疾病的患病原因尚未明確，但部分專家認為，該病與機體免疫功能障礙存在緊密的關聯性，流行病學顯示女性患病率遠高于男性，并且多見于青壯年[7-9]。患者臨床癥狀主要包括視神經癥候（如：眼痛、視力下降或失明等）及脊髓癥候（如：橫慣性脊髓損害等），當疾病影響到腦干時，部分患者可出現延髓最后區綜合征（如：頑固性呃逆、惡心等）。大量臨床治療結果顯示，患者出現明顯眼部不適癥狀后，若未獲得及時且規律的治療，極易加速病情發展，加重視力受損，從而引起肺部感染、失明、共濟失調等并發癥，對患者機體功能造成嚴重影響，干擾患者正常生活[10]。另外，因視神經脊髓炎譜系疾病復發率較高，需長期堅持免疫抑制劑藥物治療，故而不僅會加重患者經濟負擔，還會對肝腎功能及胃腸道消化功能造成嚴重損害。因此，應盡快明確誘發視神經脊髓炎復發的危險因素，并給予相關治療干預，從而優化臨床療效，控制疾病發展。

相關研究顯示，視神經脊髓炎譜系疾病與血清水通道蛋白4抗體情況密切相關，處于抗體陽性狀態的患者極易誘導該病復發[11-12]。由于目前關于視神經脊髓炎譜系疾病復發情況的研究較少，因此，筆者認為該項研究課題具有較大的研究意義，可為臨床治療、檢驗等提供可靠的參考依據。本研究總計30例視神經脊髓炎譜系疾病患者，其中12例患者出現復發癥狀，通過分析患者基礎情況等，血清水通道蛋白4抗體陽性復發率高于血清水通道蛋白4抗體陰性，自身免疫抗體陽性復發率高于自身免疫抗體陰性（P＜0.05），視神經脊髓炎譜系疾病復發與血清水通道蛋白4抗體及自身免疫抗體水平密切相關（P＜0.05）；年齡、性別、腦脊液蛋白、腦脊液水通道蛋白4抗體與視神經脊髓炎譜系疾病復發無關（P＞0.05），多因素Logistic回歸分析的結果顯示，血清水通道蛋白4抗體陽性及自身免疫抗體陽性可誘發視神經脊髓炎譜系復發，是獨立危險因素（OR＞1，P＜0.05）。血清水通道蛋白4為中樞神經系統主要的水通道蛋白，位于星形膠質細胞的足突上，是NMO-IgG的主要目標。部分專家認為NMO-IgG與強直性脊柱炎（AS）細胞表面蛋白結合后，可激活補體，對血腦屏障、AS細胞造成損害。而通過血腦屏障的部分NMO-IgC抗體可進入中樞神經系統，當該抗體與星形膠質細胞相遇后，可引起細胞毒性反應，致使星形膠質細胞足突被NMO-IgG和補體降解，繼而與活化的巨噬細胞、嗜酸性粒細胞及中性粒細胞一起產生細胞因子、氧自由基等物質，最終對血管造成實質損傷，導致包括軸索和少突膠質細胞在內的白質和灰質受損。筆者認為視神經脊髓炎譜系疾病患者AS細胞中血清水通道蛋白4抗體表達減少的原因包括以下幾點：（1）細胞存在內吞情況，血清水通道蛋白4抗體通過細胞內吞，從而進入內涵體；（2）溶酶體降解；（3）AS細胞壁受損。當機體內NMO-IgG與AS細胞相遇并結合后，M1巨噬細胞利用細胞膜的流動性，將大分子和顆粒附著在細胞膜表面，使該部分細胞膜內陷形成小囊，包圍大分子物質，而后小囊從細胞膜上分離下來，以囊泡的形勢進入細胞內部，形成胞吞現象，使M1巨噬細胞無法對骨關節病（OA）中的急性粒細胞與急性早幼粒細胞（M2、M3）結構的形成產生阻礙，使其成為靶抗原。血清NMO-IgG與視神經脊髓炎譜系疾病密切相關，臨床治療中可通過放射免疫沉淀分析法、熒光免疫沉淀分析法等方式對該抗體進行檢測。

血清水通道蛋白4抗體檢測特異性及敏感性為視神經脊髓炎譜系疾病治療中醫療人員較為關心的問題之一。部分專家認為血清水通道蛋白4抗體可對孤立長節段脊髓炎、視神經脊髓炎等疾病的產生進行預警，當血清水通道蛋白4抗體呈升高趨勢或陽性時，應警惕上述疾病發生，但目前尚無文獻證明長期持續血清水通道蛋白4抗體檢測的應用效果。

視神經脊髓炎譜系疾病為常見免疫系統疾病，本研究認為血清水通道蛋白4抗體陽性是該病復發的主要誘因之一，但血清水通道蛋白4抗體陰性也并非無復發的可能性，相關研究結果顯示，少部分患者血清水通道蛋白4抗體檢測雖為陰性，但腦脊液水通道蛋白4抗體卻為陽性，報道中筆者認為存在血清稀釋比例較大、檢測方法特異性較低等研究問題，因此腦脊液水通道蛋白4抗體檢測的研究意義仍需進行探討[13]。另外，臨床檢測中尚無準確的腦脊液水通道蛋白4抗體檢測方法，因此筆者認為腦脊液水通道蛋白4抗體不可作為常規檢查。部分專家認為視神經脊髓炎譜系疾病患者具有明顯易感性，因此病情多呈緩解與復發交替出現，極易對視神經造成嚴重損害。但進行深入研究后，筆者發現該病復發受性別、年齡等因素的影響較小。但由于本研究樣本數量較小，結論不具有普遍性及廣泛性，因此仍需進行深入研究，以明確誘發視神經脊髓炎譜系疾病復發的常見因素，為臨床治療及診斷提供有效依據。

綜上，血清水通道蛋白4抗體及自身免疫抗體陽性為視神經脊髓炎譜系疾病復發的主要因素。