苦參堿逆轉腫瘤多藥耐藥及抑制侵襲轉移的研究進展＊

齊元琳 尹傳華 李輝 王利寧 鐘延法 李克明 倫志彩 張曉云 劉永濤 張相珍 袁從芳

惡性腫瘤儼然已成為嚴重威脅人類生命的公共衛生問題，數據統計表明2018年全球新發惡性腫瘤1 808萬例，死亡病例956萬例[1]。而2017年中國居民死因統計分析，惡性腫瘤所致的死亡占24.03%，居于首位[2]。化學療法是臨床治療腫瘤的主要手段，也起到了預期的效果，但腫瘤細胞所產生的耐藥性嚴重阻礙著化療的效果[3]。

耐藥性分成兩大類別，即先天性與獲得性兩種。前一類別在腫瘤診斷前可能已經出現，其相關表現在腫瘤細胞出現時就對一些化療藥物沒有敏感性。后一類別又被叫作多藥耐藥，表示的是腫瘤細胞對一種化療藥物出現耐藥的表現后，對其他作用機制完全不一致的抗腫瘤藥物也能夠出現一種交叉耐藥的情況，對癌癥的有效治療產生顯著的影響[4-5]。

腫瘤侵襲轉移是一個煩瑣復雜的病變過程[6]。侵襲轉移性病變的發生往往提示著預后不良。局部病變的出現，代表著更加廣泛的系統性疾病。手術治療、化學治療、激素治療和物理放射治療能夠起到緩解作用，適當地延長患者的生存期，但仍舊難以阻止其居高不下的發病率和死亡率。

腫瘤的多藥耐藥及侵襲轉移是臨床治療的重大阻礙和疑難問題。尋找新的治療途徑和方式，迫在眉睫。

苦參堿主要來自豆科植物苦參的干燥根，是苦參堿類生物堿一種典型物質，歸類為喹諾里西啶類生物堿[7]。苦參堿的生物活性廣泛，主要表現在抗菌、抗炎、免疫調節、抗腫瘤及鎮靜、催眠、鎮痛等中樞神經藥理作用[8-13]。苦參堿導致PI3K/Akt信號通路受到抑制，并且可以有效地減少P-gp、MRP1及Bc1-2表達程度，上調PTEN和Bax表達，誘導凋亡來逆轉乳腺癌MCF-7/ADR細胞耐藥[14]。其也能夠經過阻滯細胞周期，導致自噬來逆轉K562/ADM細胞對阿霉素及長春新堿兩種藥物產生耐藥性[15]。

1 苦參堿對腫瘤多藥耐藥細胞的逆轉作用

1.1 對白血病多藥耐藥細胞的逆轉作用

多藥耐藥是目前白血病化療的主要障礙。苦參堿具有強大的逆轉特性，可以通過抑制NF-κB抑制ABCB1的藥物轉運，增強癌癥藥物對白血病K562/ADR細胞的細胞毒性及阿霉素誘導的凋亡率，促進內源性凋亡途徑，可作為一種耐藥的增敏劑[16]。

1.2 對肝癌多藥耐藥細胞的逆轉作用

逆轉肝癌細胞的多藥耐藥是治療肝癌的重要手段。苦參堿與順鉑聯合治療，相比單用順鉑而言，對裸鼠異種移植人肝癌細胞的生長和轉移顯示出更大的抑制作用，這表明苦參堿可能增強順鉑的抗癌特性，其中的潛在機制可能涉及調節survivin/caspase-3表達及隨后的細胞凋亡[17]。胥雄陽等[18]證實苦參堿對人肝癌細胞的耐藥性產生了部分逆轉，且呈現濃度依賴性。

1.3 對乳腺癌多藥耐藥細胞的逆轉作用

周炳剛等[19]研究數據結果證實，苦參堿可以有效地逆轉人乳腺癌MCF-7/ADR細胞株耐藥程度并對PI3K/AKT信號通路下游因子產生一定的作用，這種作用機制主要是降低了細胞磷酸化AKT水平[14]。

1.4 對其他癌多藥耐藥細胞的逆轉作用

左陵君等[20]研究相關數據證實，苦參堿可以有效地減少BIU-87/ADM細胞P-gp蛋白及ATP酶活性程度，從而控制P-gp外排功能，加強細胞內ADM蓄積程度，以此來達到對人膀胱癌BIU-87/ADM細胞多藥耐藥程度產生逆轉的效應。研究發現，紫杉醇聯合使用苦參堿能夠增加耐藥細胞對紫杉醇的敏感性，其逆轉倍數為17.4[21]。苦參堿不能增加視網膜母細胞瘤細胞對長春新堿的敏感性，但可以通過促進SO-Rb50/VCR細胞凋亡和阻滯細胞周期的潛力，起到對長春新堿耐藥的視網膜母細胞瘤的治療作用[22]。苦參堿在人骨肉瘤（OS）的抗腫瘤活性中的作用仍然難以捉摸。阿霉素降低了人骨肉瘤中的PCNA、MMP-9、磷酸化STAT3和存活蛋白的蛋白質水平，誘發耐藥，而苦參堿的應用則改善了這些情況的出現，強化了阿霉素對人骨肉瘤的治療效果[23]。

2 苦參堿抑制腫瘤的侵襲轉移

2.1 抑制肝癌細胞侵襲轉移

肝細胞癌（HCC）是最普遍和最致命的癌癥之一，具有高轉移和復發率。缺氧誘導的miRNA和HIF-1α在腫瘤轉移中起重要作用，苦參堿通過誘發miR-199a-5p的表達，降低HIF-1α水平，并抑制Bel7402和SMMC-7721細胞，進而干預了肝癌細胞的侵襲和轉移[24]。miR-345-5p的敲除，可引起靶向HOXD3表達升高，進而促進肝癌細胞的遷移、侵襲，更糟糕的是會抑制細胞的凋亡和自噬，而苦參堿可以通過增加miR-345-5p的表達，降低circ_0027345和HOXD3的水平，起到抑制肝癌細胞的轉移侵襲作用[25]。

2.2 抑制結直腸癌細胞侵襲轉移

結直腸癌是全球第三常見的惡性腫瘤。PTE是結直腸癌細胞中miR-10b-5p的直接靶點，苦參堿通過下調miR-10b-5p表達，上調PTEN蛋白水平，顯著抑制結直腸癌細胞的遷移和侵襲，促進細胞凋亡[26]。苦參堿可以通過升高microRNA-22，而引起結腸癌細胞凋亡及G0/G1細胞周期阻滯[27]。

2.3 抑制鼻咽癌細胞侵襲轉移

苦參堿與NF-κB抑制劑聯合治療，可顯著降低NPC-039細胞的侵襲能力，提示苦參堿通過抑制NF-κB通路，抑制鼻咽癌細胞的侵襲和轉移[28]。申志華等[29]證實了苦參堿對鼻咽癌細胞CNE1-GL增殖及轉移有抑制作用。

2.4 抑制肺癌細胞侵襲和轉移

肺癌患者5年生存率低，侵襲和轉移對術后造成影響。欒兆吉等[30]證實，苦參堿能夠減少肺腺癌A549細胞的侵襲能力，其相關機制可能和MMP-9的表達程度降低有一定的關系。近來研究發現，苦參堿降低了腫瘤和脾臟組織中CD206/F4/80比值，促進CD4+和CD8+細胞的表達和T細胞增殖，通過抑制TAM的M2樣巨噬細胞分化，進而起到抗肺癌轉移作用[31]。

2.5 抑制甲狀腺乳頭狀癌細胞侵襲轉移

甲狀腺乳頭狀癌（PTC）占所有甲狀腺癌的75%以上，大多數PTC預后良好，但仍有經過治療后，表現出復發者，甚至進展為晚期或遠處轉移性PTC[32]。miR-192-5p通過調節SH3RF3的表達，在PTC細胞中發揮腫瘤抑制的作用，而苦參堿能夠調節miR-192-5p/SH3RF3通路起到抑制PTC細胞的轉移和侵襲作用[33]。

2.6 對其他癌細胞侵襲轉移的抑制作用

劉曉艷等[34]證實，苦參堿可以有效地減少人惡性黑素瘤A375細胞株的侵襲能力。黃佳軍等[35]證實苦參堿對人胃癌細胞株SGC-7901體外侵襲能力有一定的制約作用，并且呈現劑量反應關系。彭小春等[36]發現，苦參堿可以有效地減少胃腺癌細胞SGC7901黏附及移動能力。丁印魯等[37]研究證實，苦參堿對人結腸癌細胞株HT-29體外侵襲能力有一定的干擾作用。苦參堿雖不影響SV-HUC-1細胞的生長，但卻能促進腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤細胞活力、侵襲和遷移。苦參堿通過抑制PTEN/PI3K/AKT通路，上調LINC00472，抑制膀胱癌細胞的生長和轉移，促進PDCD4的表達[38]。

苦參堿在體外試驗和體內試驗，都可以起到抑制癌癥增殖的作用，研究發現苦參堿通過阻斷Src激酶域中Tyr419的自磷酸化，以非ATP競爭性方式抑制Src激酶活性，并下調其下游MAPK/ERK、JAK2/STAT3和PI3K/Akt磷酸化信號通路，從而抑制癌細胞的增殖[39]。

3 結語

腫瘤治療是長期的過程，這就要求醫患雙方共同配合。令諸多腫瘤科醫生頭痛的是腫瘤多藥耐藥及其侵襲轉移，這也是腫瘤導致死亡的重要原因。隨著醫學技術的進步，抗腫瘤的治療趨于多面化，尤其是近年來的免疫細胞的廣泛使用。

中醫藥在腫瘤治療上面有著獨到的優勢，減輕化療、放療藥物帶來的負面影響，改善患者癥狀和生存質量，對患者預后和治療心理、依從性帶來明顯的益處。中醫藥對腫瘤患者的廣泛介入，正是社會各界的認可，其不僅能夠減輕患者治療的痛苦，還能減輕患者家庭和社會經濟及醫療負擔。中醫藥物能夠較好地調節免疫系統，推崇恢復自身正氣，祛除外來邪氣，進而達到機體內外的平衡，其本質正是免疫系統的協和發展，使機體重新回歸正常的運行模式。

作為抗腫瘤中藥的代表，苦參在動物和人體試驗的方面，都能夠凸顯其優勢，可以有效地逆轉腫瘤多藥耐藥，抑制腫瘤細胞的侵襲和轉移，這是腫瘤治療的重大突破，同時為以后的治療和研究奠定了基礎。然后由于其濃度的不同，帶來的后果又是大相徑庭。如何更好地控制苦參的濃度，減輕所帶來的負面影響，值得每個醫務工作者深思，也是筆者下一步所進行的試驗重點。

苦參堿在逆轉腫瘤多藥耐藥、侵襲和轉移方面，有著獨特的優勢。憑借這個優勢和特點，苦參堿能夠為更多的腫瘤患者減輕痛苦。