大黃蟲丸治療糖尿病腎臟疾病的效果＊

劉云龍 吳思雨 馬杰睿 許陵冬

糖尿病腎臟疾病（diabetic kidney disease，DKD）是指由糖尿病引起的慢性腎臟病。隨著我國老齡社會進程的不斷加快，DKD的發病率逐年上升，已成為我國中老年人發生終末期腎臟疾病的首要病因[1]。中醫認為DKD基本特點為本虛標實，本虛多為氣陰兩虛，標實為痰濕（熱）瘀阻，其中瘀血作為DKD的病理產物和致病因素貫穿于本病的始終[2]。現代研究發現腎臟血液微循環障礙導致的血流動力學異常在DKD發病中具有關鍵作用[3]。其可導致微血管結構損傷，血管通透性增加，毛細血管滲出，基底膜增厚，加之糖尿病患者多伴有血液黏稠度增加，易形成微血栓[4]。這與中醫的“血瘀”類似。大黃蟲丸出自《金匱要略》，主治“內有干血，肌膚甲錯，兩目黯黑者”。其方藥組成中寓補血于祛瘀之中，養血而不留瘀，祛瘀而不傷正，以達到破瘀血不傷新血，瘀血漸消緩散，符合DKD的發病機制。本研究通過大黃蟲丸與基礎治療的比較，研究該藥對DKD、腎功能、腎小球濾過率（eGFR）等指標的影響，觀察其對癥狀改善情況及對血瘀證癥候積分的影響，觀察該藥治療DKD的安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年8月-2021年6月就診于江蘇省中醫院的64例DKD患者。納入標準：（1）符合文獻[5-6]DKD 診斷；（2）300 mg/g≤尿微量白蛋白 /尿肌酐（UACR）≤3 500 mg/g；（3） 血清肌酐（Scr）＜3 mg/dl（265.2 μmol/L）；（4）伴高血壓（可用藥將血壓控制≤140/90 mmHg）或不伴高血壓；（5）糖化血紅蛋白（HbA1c）≤8.5%；（6）中醫辨證為血瘀證[6]；（7）年齡35～75周歲，性別不限。排除標準：（1）腎動脈狹窄；（2）近3個月內有活動性消化道出血；（3）嚴重血小板減少、凝血功能異常；（4）妊娠、哺乳期婦女，精神異常，過敏體質及對多種藥物過敏；（5）其他原發性和繼發性腎臟疾病（如慢性腎炎、高血壓病、痛風、狼瘡性腎炎等）所致的尿蛋白升高。其中男39例，女25例；年齡38～75歲，平均（59.5±9.1）歲。隨機將其分為對照組（n=38）和治療組（n=26）。共脫落12例患者，治療組8例，對照組4例，1例因未堅持服用大黃蟲丸脫落，余患者因繁忙及家住外地未能按時就診而脫落。最終實際分析病例：對照組34例，其中男25例，女9例；年齡38～74歲，平均（56.8±9.1）歲；糖尿病病程5～30年，平均（15.0±5.5）年。治療組18例，其中男9例，女9例；年齡49～72歲，平均（61.4±8.1）歲；糖尿病病程5～30年，平均（12.7±7.7）年。兩組性別、年齡、病程比較差異均無統計學意義（P＞0.05），有可比性。患者自愿簽署知情同意書，已通過醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

兩組均予以DKD健康宣教：低蛋白、低嘌呤糖尿病飲食，戒煙，有規律的適當運動，肥胖者合理控制體重；且根據病情給予控制血壓、控制血糖（盡量避免使用影響腎臟病結局的降糖藥）、糾正脂質代謝紊亂等基礎治療。

兩組均觀察12周。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）臨床療效：包括中醫療效及西醫療效，①西醫療效評定標準參照文獻[6]2007年中華中醫藥學會腎病分會制定的《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標準（試行方案）》中的療效評價標準進行，顯效：UACR下降＞30%，eGFR改善＞10%或Scr恢復正常；有效：UACR下降15%～30%，eGFR改善5%～10%或Scr下降5%～10%；無效：UACR下降＜15%，eGFR改善＜5%或Scr下降＜5%。總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%。②中醫療效評定標準，臨床緩解：中醫臨床癥狀、體征消失或基本消失，癥候積分（即血瘀證癥候積分[7]）減少＞95%；顯效：中醫臨床癥狀、體征改善明顯，癥候積分減少＞70%且≤95%；有效：中醫臨床癥狀、體征均好轉，癥候積分減少30%～70%；無效：中醫臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚至加重，癥候積分減少不足30%[7]。癥候積分減少計算方法為尼莫地平法：（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%。總有效率=（臨床緩解+顯效 +有效）/總例數 ×100%。（2）UACR：比較兩組治療前，治療4、8、12周UACR。（3）腎功能指標：比較兩組治療前及治療12周Scr、BUN、eGFR。（4）其他指標：比較兩組治療前及治療12周HbA1c、血清白蛋白（ALB）、血紅蛋白（Hb）。（5）不良反應：同時觀察并記錄兩組治療過程中發生的不良反應情況，有無肝功能異常。

1.4 統計學處理

本研究數據采用SPSS 26.0統計學軟件進行分析和處理，定量資料以（±s）表示（正態分布）和M（P25，P75）表示（非正態分布），兩組間的比較采用獨立樣本t檢驗（正態分布）及曼-惠特尼U檢驗（非正態分布），治療前后比較采用配對t檢驗（正態分布）及威爾科克森檢驗（非正態分布），定性資料以率（%）表示，單向有序定性數據比較采用曼-惠特尼U檢驗，四格表資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組西醫療效比較

治療12周后，治療組西醫療效明顯優于對照組（U=208.000，Z=-2.052，P=0.04），見表1。

表1 兩組西醫療效比較[例（%）]

2.2 兩組中醫療效比較

治療12周后，治療組中醫療效明顯優于對照組（U=134.000，Z=-3.497，P＜0.001），見表2。

表2 兩組中醫療效比較[例（%）]

2.3 兩組UACR比較

治療組治療前與治療4、8、12周UACR比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療前與治療4、8、12周UACR比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；對照組治療8周與治療前相比UACR增加（Z=-2.768，P=0.006），見表3。

表3 兩組UACR比較[mg/g，M（P25，P75）]

2.4 兩組腎功能指標比較

治療前兩組BUN、Scr、eGFR水平比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療12周，兩組BUN、Scr、eGFR比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療前，治療12周BUN、Scr、eGFR比較差異均無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組腎功能指標比較[M（P25，P75）]

2.5 兩組其他指標比較

兩組治療前HbA1c、ALB、Hb比較差異均無統計學意義（U=263.000，Z=-0.828，t=-1.162、0.422，P=0.407、0.251、0.675）；兩組治療 12周 HbA1c、ALB、Hb比較差異均無統計學意義（U=145.000，Z=-0.880，t=-0.130、0.787，P=0.379、0.897、0.437）；治療組治療12周ALB比治療前高（t=-2.745，P=0.014），見表5。

表5 兩組其他指標比較

2.6 兩組不良反應比較

兩組治療過程中均未發生明顯不良反應，肝功能指標無明顯異常。

3 討論

現代醫學認為DKD的發病機制尚不明確，主要與遺傳因素、糖脂代謝紊亂、腎臟血流動力學改變、氧化應激等有關，其中腎臟血流動力學改變起著關鍵作用[8]。血糖過高等因素可導致腎小球內跨毛細血管壓力上升，腎內高灌注，從而導致腎小球毛細血管的損害，進一步導致凝血纖溶障礙。此外還可通過啟動激酶磷酸化過程，使細胞外基質成分增加，系膜細胞增生等，促進腎小球硬化[9]。高壓力可使AT1受體表達過多，致使足細胞脫落、凋亡，蛋白濾過屏障破壞，加重對腎小球及小管間質的損害[10]。通過活血化瘀類藥物能夠降低血液黏稠度，抑制血栓形成，改善腎臟微循環，可降低蛋白尿，延緩糖尿病腎臟疾病進程[11]。

DKD以細胞外基質沉積、微血管病變等為病理特征，表現為腎小球硬化和腎小管間質纖維化[12]。其微血管病變與中醫的絡損理論相符。其病機為氣陰兩虛，腎絡瘀阻。氣陰虧虛，氣虛則無力推動血行，且不能統攝血液，故血絡瘀阻；陰虛內熱，煎灼津液，痰瘀內生，痰熱瘀邪造成絡損。腎絡受損，失于封藏，精微下泄，可見蛋白尿。病情進展，精微外漏成為濁毒，且腎虛濁毒不化，濁毒內蘊，日久傷及他臟[13]。故絡脈瘀阻存在于糖尿病腎臟疾病的各個階段。

本研究結果顯示，治療12周后，治療組中醫療效明顯優于對照組（P＜0.05），西醫療效明顯優于對照組（P＜0.05），說明大黃蟲丸治療糖尿病腎臟疾病能夠取得很好的效果，有效改善血瘀癥候。治療12周，兩組BUN、Scr、eGFR比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。兩組治療過程中均未發生明顯不良反應，肝功能指標無明顯異常，表明大黃蟲丸安全性良好，可以穩定腎功能，延緩糖尿病腎臟疾病進展。治療組治療前與治療4、8、12周UACR比較差異均無統計學意義（P＞0.05），對照組治療8周與治療前相比UACR增加（P＜0.05）。說明大黃蟲丸可以一定程度上減少蛋白質流失。治療組治療12周ALB比治療前高（P＜0.05）。這表明大黃蟲丸能夠一定程度上改善患者的營養狀況。因尿液中白蛋白的流失會降低血清白蛋白的水平，故該結果也側面反映了該藥可以穩定、減少DKD患者的尿蛋白損失。本次臨床研究治療兩組治療前與治療4、8、12周UACR比較差異均無統計學意義（P＞0.05），未達到預期效果，考慮主要與療程短、實際納入病例不足等因素有關。