中小劑量丙種球蛋白治療重癥特發性血小板減少性紫癜患兒的效果

黃圓桃 林鈺銘 李紅

特發性血小板減少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）為免疫系統異常介導的疾病，在兒童和成人中的發病率各占一半，重癥ITP具有臨床死亡率高的特點[1]。有效的治療方案是改善患兒存活率的關鍵。提升血小板（PLT）水平、控制出血是治療的首要目的。靜脈用丙種球蛋白（IVIG）聯合激素藥物是臨床用于治療重癥ITP的有效方案，由于丙種球蛋白為生物制劑，其價格昂貴、治療成本高，導致部分家庭經濟負擔過重[2]。有學者認為適當調整給藥劑量也能保證治療ITP的效果，故參考文獻[3]中的中小劑量與大劑量IVIG[3]，進一步論證調整IVIG的給藥劑量對重癥ITP患兒的療效影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2019年6月-2021年6月龍巖市第一醫院收治的120例重癥ITP患兒作為觀察對象。納入標準：（1）符合重癥ITP的診斷標準[4]，患兒有兩個及以上部位出血；（2）年齡4～12歲；（3）首次確診；（4）對本研究所用藥物不過敏；（5）既往未接受免疫治療、糖皮質激素治療。排除標準：（1）嚴重免疫系統疾病；（2）脾功能亢進；（3）系統性紅斑狼瘡；（4）血栓性ITP；（5）再障、骨髓增生異常綜合征等血液系統疾病。按隨機數字表法將患者分為對照組和觀察組，每組60例。對照組，男34例，女26例；年齡4～12歲，平均（8.80±1.25）歲；病程2～8 d，平均（6.64±1.20）d。觀察組，男30例，女30例；年齡4～12歲，平均（8.62±1.32）歲；病程2～9 d，平均（6.28±1.35）d。兩組基線資料對比，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已經醫院倫理委員會批準，患兒家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

所有患兒均給予潑尼松（醋酸潑尼松片，生產廠家：天津力生制藥，批準文號：H12020123，規格：5 mg/片）治療，給藥劑量 1 mg/（kg·d）。應用止血藥、維生素K、促血小板生成藥進行針對性治療。囑患兒盡量臥床休息，避免外傷、磕傷等情況。

對照組給予大劑量IVIG（生產廠家：同路生物制藥，批準文號：國藥準字S20063139，規格：IgG含量 5%，1.25 g/瓶）治療。給藥劑量 1.0 g/（kg·d）靜脈滴注，速度控制在 0.01～0.02 ml/（kg·min），滴注0.5 h后如患兒無不適可加快滴注速度到0.04～0.10 ml/（kg·min）。每日給藥一次，連續用藥 2 d。

觀察組給予中小劑量IVIG（藥物廠家規格同對照組）治療。給予劑量0.4 g/（kg·d）靜脈滴注，速度控制在 0.01～0.02 ml/（kg·min），滴注 0.5 h 后如患兒無不適可加快滴注速度到0.04～0.10 ml/（kg·min）。每日給藥一次，連續用藥2～5 d。

兩組均觀察至治療后14 d。

1.3 觀察指標

（1）血小板相關指標。于治療前、治療后14 d，采用血小板分析儀（邁瑞BC-300plus）測定兩組PLT、血小板壓積（PCT）、血小板平均體積（MPV）、血小板分布寬度（PDW）。（2）免疫功能。于治療前、治療后14 d，采用血細胞分析儀（貝克曼庫爾特CytoFLEX）調節性T細胞（Treg）、輔助性T細胞17（Th17）數量、Th17/Treg，采用速率散射比濁法測定免疫球蛋白IgG、IgA及IgM水平，試劑盒由上海酶聯生物提供。（3）臨床相關指標。統計兩組PLT復常時間、止血時間、治療費用。（4）不良反應。記錄兩組觀察期間出現頭暈、感染、過敏、疼痛情況。

1.4 統計學處理

采用SPSS 22.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血小板相關指標對比

治療前，兩組PLT、PCT、MPV、PDW對比，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后14 d，兩組PLT、PCT、MPV、PDW水平較治療前均升高（P＜0.05），但兩組對比差異均無統計學意義（P＞0.05），見表 1。

表1 兩組血小板相關指標對比（±s）

表1 兩組血小板相關指標對比（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 PLT（×109/L）PCT（%）MPV（fl）PDW（%）治療前 治療后14 d 治療前 治療后14 d 治療前 治療后14 d 治療前 治療后14 d對照組（n=60） 19.65±6.30 283.64±40.25* 1.60±0.28 3.30±0.46* 8.24±1.94 10.25±1.74* 13.56±2.34 20.64±3.65*觀察組（n=60） 20.46±5.44 279.40±30.69* 1.65±0.21 3.19±0.40* 8.38±1.65 9.67±1.80* 13.01±2.61 19.50±3.42*t值 -0.754 0.649 -1.107 1.398 -0.426 1.795 1.215 1.765 P值 0.453 0.518 0.271 0.165 0.671 0.075 0.227 0.080

2.2 兩組免疫功能對比

治療前，兩組Treg、Th17、Th17/Treg、IgG、IgA、IgM對比，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后14 d，兩組Treg、IgG、IgA、IgM水平較治療前均增加（P＜0.05），但兩組對比差異均無統計學意義（P＞0.05），Th17、Th17/Treg較治療前均下降（P＜0.05），但兩組對比差異均無統計學意義（P＞0.05），見表 2。

表2 兩組免疫功能對比（±s）

表2 兩組免疫功能對比（±s）

組別 Treg（%）Th17（%）Th17/Treg治療前 治療后14 d 治療前 治療后14 d 治療前 治療后14 d對照組（n=60） 2.61±0.52 4.66±0.92* 2.13±0.48 0.93±0.20* 0.91±0.21 0.20±0.05*觀察組（n=60） 2.57±0.46 4.53±0.80* 2.07±0.53 0.98±0.14* 0.90±0.25 0.21±0.04*t值 0.446 0.826 0.650 -1.586 0.237 -1.210 P值 0.656 0.411 0.517 0.116 0.813 0.229

表2（續）

2.3 兩組PLT復常時間、止血時間、治療費用對比

兩組PLT復常時間、止血時間對比，差異均無統計學意義（P＞0.05）；觀察組治療費用少于對照組（P＜0.05），見表 3。

表3 兩組PLT復常時間、止血時間、治療費用對比（±s）

表3 兩組PLT復常時間、止血時間、治療費用對比（±s）

組別 PLT復常時間（d）止血時間（d）治療費用（元）對照組（n=60） 5.70±1.68 3.82±0.90 6 092.46±200.64觀察組（n=60） 5.92±1.56 3.96±0.81 5 627.40±138.47 t值 -0.743 -0.896 14.777 P值 0.459 0.372 ＜0.001

2.4 兩組不良反應對比

兩組不良反應發生率對比，差異無統計學意義（P＞0.05），見表 4。

表4 兩組不良反應對比[例（%）]

3 討論

ITP的發病與免疫功能異常導致的自身血小板抗體介導的PLT過度破壞、Th17細胞介導的直接溶解PLT、細胞免疫介導的巨核細胞異常等機制有關，2～8歲的兒童是ITP發病的高峰年齡段[5]。重癥ITP患兒的PLT水平處于極低水平，存在嚴重的黏膜和內臟出血。目前針對該類患兒無特效藥物，多采取IVIG、潑尼松的聯合治療方案減少PLT的破壞，上述方案的療效在臨床基本受到認可，但大劑量生物制劑的價格昂貴，加重患兒家庭的醫療負擔。適當降低IVIG的用藥劑量，或能與常規劑量達到相同治療效果的同時減輕患兒家庭經濟負擔。

Th17可介導多種促炎因子表達，也可輔助B細胞產生更多的PLT抗體；Th17/Treg比例失衡影響自身免疫穩定，與自身免疫性疾病有關[6-8]。本研究結果顯示：治療后14 d，兩組Treg、IgG、IgA、IgM水平較治療前均增加（P＜0.05），但兩組對比差異均無統計學意義（P＞0.05），Th17、Th17/Treg較治療前均下降（P＜0.05），但兩組對比差異均無統計學意義（P＞0.05）。說明大劑量、中小劑量IVIG均可有效改善重癥ITP患兒的免疫功能。ITP患者中最常見的兩種特異性自身抗體是血小板膜糖蛋白特異性自身抗體抗GPⅡb/Ⅲa和抗GPⅠb/Ⅸ。IVIG是由人體的B淋巴細胞產生的功能性蛋白質，主要成分是IgG（包括1、2、3、4四個亞型），具有抗炎、免疫替代、免疫調節的雙重作用。丙種球蛋白可調節巨噬細胞和T、B淋巴細胞的免疫功能，如通過下調B淋巴細胞表達，從而抑制自身抗體的產生；并能與B淋巴細胞、APC表面的Fc受體結合，抑制B淋巴細胞的生理功能，從而減少B細胞產生血小板抗體。另外，經靜脈輸注的丙種球蛋白中的Ig可轉化為內源性Ig庫的一部分，提高IgG、Ig A、IgM水平，并增加特異性抗體。

本研究結果顯示：治療后14 d，兩組PLT、PCT、MPV、PDW水平較治療前均升高（P＜0.05），但兩組對比差異均無統計學意義（P＞0.05）。兩組PLT復常時間、止血時間對比，差異均無統計學意義（P＞0.05）；觀察組治療費用少于對照組（P＜0.05）。上述結果提示中小劑量IVIG在促進重癥ITP患兒血小板功能數量恢復和出血癥狀緩解的效果與大劑量丙種球蛋白相當，但小劑量IVIG可減少經濟成本。丙種球蛋白通過封閉網狀內皮系統中的巨噬細胞受體，在血小板上形成保護膜，以減少血小板與巨噬細胞結合或被吞噬；同時可抑制機體免疫功能，減少GPⅡb/Ⅲa和抗GPⅠb/Ⅸ等血小板抗體的形成[5，9-10]，從而減少PLT的破壞，升高PLT水平，促進重癥ITP患兒的PLT水平恢復和出血停止。另有楊波等[11]在對比中小劑量[0.4 g/（kg·d）]與常規治療劑量[1.0 g/（kg·d）]的結果發現：兩種劑量丙種球蛋白治療重癥ITP患兒的療效無顯著差異，及兩組患兒治療后的PLT、PCT、MPV、PDW均較治療前增加，但無明顯差異，本研究結果與之相符，進一步論證了中小劑量丙種球蛋白治療重癥ITP患兒的有效性。

丙種球蛋白是從健康人血液中直接提取的血液制品，其安全性高。易雪嵐等[12]的一項回顧性研究表明正常劑量組與小劑量組的不良反應發生率分別為10.00%、6.67%，對比差異無統計學意義（χ2=0.625，P=0.429）。本研究結果發現，觀察組不良反應發生率略低于對照組，但對比差異無統計學意義（P＞0.05），與文獻[12]報道相符。

綜上所述，中小劑量與大劑量IVIG均能有效改善重癥ITP患兒的免疫功能，促進PLT功能數量恢復和出血癥狀緩解，且不良反應少，但中小劑量IVIG治療能顯著減輕患兒家庭負擔。