近焦窄帶成像在無蒂鋸齒狀病變與增生性息肉中的鑒別價值

李琳琳 伍紅英 高亮 方慧祺

結直腸癌是全球范圍內最為常見的消化道惡性腫瘤之一，其發病率與死亡率居高不下，發病年齡逐漸年輕化。約60%結直腸癌由熟知的腺瘤-癌途徑而來，20%～35%是由鋸齒狀病變而來[1-2]。其中無蒂鋸齒狀病變（sessile serrated lesion，SSL）與右半結直腸癌的發生關系密切，且具有更多腫瘤向癌轉化的細胞學特征[3]。增生性息肉（hyperplastic polyp，HP）為非腫瘤性病變，大多數不需要干預，兩者多數形態上較平坦、色澤也與周邊黏膜接近，病灶邊界欠清晰，白光內鏡下鑒別有困難。而窄帶成像作為內鏡觀察的重要手段，廣泛應用于臨床內鏡工作中，尤其近焦窄帶成像（near focus-narrow bank imaging，NF-NBI）通過強調病灶表面微結構及微血管，在早期消化道腫瘤中的診斷意義重大，對HP與SSL的鑒別亦有優勢。本研究通過回顧性研究探索NF-NBI在SSL與HP中鑒別診斷的價值，以期提高對結直腸SSL的認知和診斷。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2020年3月-2021年4月廈門市海滄醫院消化內鏡中心檢出，經內鏡下治療術后病理確診的113例患者（59例SSL，每例至少有1個SSL，54例HP，每例至少有1個HP），共納入128張病灶圖片（68張SSL，60張HP）進行分析。納入標準：病歷資料完整、內鏡圖片清晰，有合格NFNBI圖片可顯示病灶表面結構，行完整內鏡下切除術后病理診斷明確。排除標準：腸道清潔程度很差、圖片模糊、病理診斷存在爭議，組織學上確診為癌、傳統鋸齒狀腺瘤、混合成分的腺瘤、腺瘤樣增生病灶的病例[4-5]。本研究經本院醫學倫理學委員會批準。

1.2 方法

內鏡圖片分析，分析病灶部位、大小、形態學根據內鏡報告描述息肉的位置被指定為盲腸、升結腸、橫結腸、降結腸、乙狀結腸或直腸，離脾曲遠端定義為結腸遠端，離脾曲近端定義為結腸近端。所有息肉均經過內鏡下治療，報告描述的病灶大小通過與內鏡先端帽直徑或活檢鉗或圈套器的比較來估計得出。形態學參考巴黎分型，主要分為淺表隆起Ⅱa，無蒂Ⅰs，亞蒂Ⅰsp，有蒂Ⅰp[6]。NF-NBI觀察的內容包括：（1）積云外觀（cumulus appearance，CS），NF-NBI觀察病灶表面云霧狀表現；（2）紅色黏液帽征（red mucus cap，RMC）：白光下病灶表面淡黃色黏液附著，NF-NBI可明顯邊界并呈紅色黏液帽征；（3）擴大的隱窩開口（expanded crypt opening，ECO）：NF-NBI觀察卵圓形隱窩開口內可見黑褐色點狀改變；（4）擴張分支樣血管（dilated and branching vessels，DBV）：NF-NBI觀察病灶表面增粗擴張的樹枝樣血管，見圖1。

圖1 NF-NBI下SSL的特征

所有的內鏡圖片評判由兩名高年資內鏡醫師解讀，有爭議的病灶圖片由本科內鏡室主任討論定奪。該三位內鏡醫師對納入患者的臨床特征和病變組織學結果不知曉。

具有胃腸病理學專長的病理醫師對內鏡切除術后標本進行分析，對SSL的診斷標準病理表現包括隱窩擴張、不規則扭曲分支隱窩及水平排列的L型或倒T型基底隱窩，而HP的特征包括局限表層上皮和淺隱窩的鋸齒結構，增殖帶局限隱窩基底，不存在基底擴張，明顯的扭曲或黏膜下錯位[7]。

1.3 觀察指標

分析SSL和HP的一般資料及內鏡特征，包括年齡、性別及病程時間，病灶部位、大小、巴黎分型、NF-NBI特征。分析NF-NBI特征（CS、RMC、ECO、DBV）診斷SSL和HP的效能[敏感度、特異度、準確度及陽性預測值（positive predictive value，PPV）、陰性預測值（negtive predictive value，NPV）、約登指數 ]。

1.4 統計學處理

本研究數據采用SPSS 25.0統計學軟件進行分析和處理，計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗分析，計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，非正態分布計量資料以M（P25，P75）表示，采用秩和檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 SSL和HP的一般資料及內鏡特征比較

SSL患者68個病灶，HP患者60個病灶。SSL和HP患者一般資料及病灶巴黎分型、RMC特征比較差異均無統計學意義（P＞0.05），SSL患者病灶在近端結腸、≥10 mm及CS、ECO、DBV特征占比均高于HP患者病灶（P＜0.05），見表1、表2。

表1 SSL和HP患者一般資料比較

表2 SSL和HP病灶內鏡特征比較[個（%）]

表2（續）

2.2 NF-NBI特征診斷SSL和HP的效能

CS和RMC的診斷敏感度、特異度及準確度均不高，而DBV的診斷特異度高，大于80%，但是敏感度及準確度低，可以看出4個特征中只有ECO指標較為可觀。進行聯合診斷后，ECO聯合DBV及ECO聯合CS后敏感度、特異度、準確度都有了不錯的提升，尤其是敏感度方面均超過80%。同時ECO單獨及分別聯合DBV和CS的約登指數較高，分別為0.617、0.568、0.482，診斷效能最為優越，見表3。

表3 NF-NBI特征診斷SSL和HP的效能

3 討論

結直腸癌（CRC）是男性第三大常見癌癥，僅次于肺癌和前列腺癌，是女性第二大常見癌癥，僅次于乳腺癌。其發病率隨年齡增長而增加，且男性多于女性。CRC是癌癥相關死亡的主要原因，僅次于肺癌、肝癌和胃癌，嚴重威脅人類健康[8]。結直腸癌的癌變機制，除了主要包括腺瘤-癌，denovo癌及炎-癌這些癌變途徑之外，目前人們發現部分結直腸癌為鋸齒狀病變途徑所致。有時進展較快，是間期癌發生的重要原因之一[9-10]。現有發病機制可能與BRAF基因突變、DNA錯配修復系統缺陷、CpG島甲基化表型（CIMP）和高水平地微衛星不穩定（MSI）等有關，其中一些病變可迅速地異常增生、浸潤，表現出較高的淋巴結浸潤及淋巴結轉移潛能[3，11-12]。文獻[13]報告年齡≥66歲，糖尿病、吸煙是SSL的獨立危險因素。

鋸齒狀病變是具有鋸齒狀改變外觀的一組異質性上皮病變，對其認識也在不斷地更新，1990年Longacre等[14]將同時具有鋸齒狀結構和傳統腺瘤異型性上皮特征的病變定義為鋸齒狀腺瘤。這一類病變現在也多被認作為增生性息肉，隨后到2010年世界衛生組織（World Health Orgnization，WHO）正式將其分為三大類：HP、傳統鋸齒狀腺瘤（traditional serrated adenoma，TSA）及廣基鋸齒狀腺瘤/息肉（sessile serrated adenoma/polyp，SSA/P）[15]。2019年WHO提出建議用鋸齒狀病變而非鋸齒狀息肉來描述這類異質性病變，因此分類上重新定義為HP、TSA、無蒂鋸齒狀病變（sessile serrated lesion，SSL）三種亞型[16]。SSL和TSA被認為是鋸齒狀途徑的重要癌前病變。SSL具有獨特的形態學特點、生物學行為和分子基因改變，被認為是微衛星不穩定性散發癌的前期病變。SSL按細胞異型性分為伴或不伴細胞異型增生型，具有較高惡性潛能[17-18]。

HP比較多見，而SSL及TSA較之占比較低[19]。鑒于大多數SSL形態扁平，與正常的腸道黏膜皺褶相近，白光內鏡下為褪色平坦的病灶，與HP非常類似。特別是腸道準備不佳時可導致目前SSL的總體檢出率較低。小的增生性病變（如HP）可無須內鏡下處理或者切除后丟棄，而癌前病變（如SSL）則需積極處理，并切除后送檢病理。有人提出建議去除≥6 mm的HP和SSL，以及任何大小的傳統鋸齒狀腺瘤[20]。因此準確地在內鏡下區分開SSL和HP，既可以幫助內鏡醫師和病理醫師節省時間，同時也能減輕患者的經濟負擔。因此有效的識別是正確治療SSL的關鍵，從而避免過度的處理增生性息肉病灶。

本研究結果顯示，SSL患者68個病灶，HP患者60個病灶。SSL和HP患者一般資料及病灶巴黎分型、RMC特征比較差異均無統計學意義（P＞0.05），SSL患者病灶在近端結腸、≥10 mm及CS、ECO、DBV特征占比均高于HP病灶（P＜0.05）。多數的SSL位于近端結腸，而大部分HP發生于遠端結腸，同時大于10 mm的病灶中SSL占比遠大于HP，這與目前大多數研究一致[17-21]，在日常工作中，筆者發現尤其是回盲部、升結腸是SSL的高發部位，也因為升結腸皺襞深大，病灶與周圍黏膜相似，容易遺漏。Chavali等[22]前瞻性研究顯示SSL與近端結腸及大小≥1 cm因素獨立相關，而與息肉病史、年齡、性別無關。男性，老年人更容易出現SSL合并腺瘤及癌。但有一項研究卻顯示SSL患者內鏡下切除術后5年內，SSL與隨后晚期結直腸腫瘤發生無顯著相關性[23]。Nouraie等[24]結論卻顯示SSL主要位于左半結腸，可能跟研究人群為非裔美國人有關。除了上述白光下位置和大小能幫助做出初步判斷，但如何能更加準確地鑒別出SSL病灶對于預防結直腸癌的進展意義深遠。

目前公認SSL擁有以下的內鏡特征：比如表面積云樣，邊界不清，黏液附著，窄帶成像下為RMC，ECO、DBV，以及在色素內鏡下為Pit pattern type Ⅱ-O型腺管開口結構[5，25]。這些特征能進一步有效地幫助臨床工作者在日常工作中對SSL和HP進行區分。Zhang等[4]也通過NBI放大研究表明CS和擴張分支血管是診斷SSL的重要內鏡特征，結合這兩種特征可提高診斷特異性，而黏液帽和CP-II型毛細血管則沒有意義。Bustamante-Balen等[21]一項前瞻性研究發現積云狀外觀在SSL中最普遍存在，NICE1型，直徑≥10 mm，以及位于近端結腸這三個特征提高SSL的診斷準確性。Wang等[26]研究得出相比HP，SSL更多見于右半結腸，并且大小直徑＞5 mm，SSL和HP的鑒別可通過結合任何兩種內鏡特征（右半結腸、Pit pattern typeⅡ-O型、表面黏液、積云表面、不規則形態、擴張血管、直徑≥5 mm）7種內鏡特征中至少2種預測，敏感度為59.15%，特異度為95.56%，準確度為81.80%。Nishizawa等[27]發現病灶＞5 mm、黏液帽、邊界不清是診斷SSL的重要內鏡特征，單因素分析中近端結腸，病灶＞5 mm、黏液帽、邊界不清、云狀表面、微血管曲張與SSL顯著相關。Yamashina等[25]研究報道放大內鏡下擴大的隱窩開口，并伴有粗大和分支的血管對SSL鑒別具有很高的診斷準確性。然而該研究排除了許多位于遠端結腸的發白小息肉，這些病灶在未做病理下白光內鏡就診斷為HP，因此可能會遺漏遠端結腸的部分小SSL。

諸多研究都是在白光及NBI放大基礎上進行分析，但是盡管有上述的內鏡特征表現，在臨床實踐中準確的區分SSL和HP仍具挑戰性。首先其中Pit pattern typeⅡ-O型腺管開口結構的觀察需要借助結晶紫色素內鏡染色放大觀察，色素噴灑過程相對繁雜，且結晶紫有致癌性許多內鏡中心并不常規運用，而微血管結構精細觀察亦需借助放大內鏡。而實際工作中，尤其基層醫院，放大內鏡的配置并不完善，同時受呼吸和腸道蠕動影響，精準的放大內鏡高清觀察對操作者要求高，熟練掌握仍需大量病例積累。因此我們需要更為直接簡潔的方法來區分SSL和HP，從而減少SSL的漏診而盡可能避免間期癌的發生。NBI觀察作為內鏡觀察常規手段運用廣泛，其中NF-NBI因其操作簡潔而備受青睞，其放大倍數可達45倍左右，通過特定的按鈕切換后可自動對焦觀察，易于在臨床工作中推廣。目前較少見到NF-NBI在SSL和HP之間鑒別的診斷價值的研究，因此本研究運用NF-NBI來進一步探索。

本研究中NF-NBI觀察中可以清晰地顯現出RMC、CS，尤其白光內鏡下無法細致觀察到的ECO和DVB特征在NF-NBI下顯露無遺，能將病灶的隱窩底部及深處的改變顯現出來。本研究發現NFNBI下CS，ECO，DBV是診斷SSL的重要內鏡特征。目前NF-NBI下內鏡特征中ECO診斷SSL的敏感度及特異度比較可觀，CS和RMC的診斷敏感度、特異度及準確度均不高，而DBV的診斷特異度高，大于80%，但是敏感度及準確度低，可以看出四個特征中只有ECO指標較為可觀。進行聯合診斷后，ECO聯合DBV及ECO聯合CS后敏感性、特異性、準確率都有了不錯的提升，尤其是敏感度方面均超過80%。從診斷效能來看，ECO單獨及其分別聯合DBV和CS后診斷的約登指數都較高，對于臨床工作來說敏感度的升高能減少漏診率，這個尤為重要。更明顯的優勢在于操作要求不高，耗時少，快捷方便。一些研究報道黏液帽是SSL的良好預示指標[20，28]。而在筆者的研究中，只有39.71%的SSL患者病灶有該特征，考慮可能是跟筆者在結腸鏡檢查時對腸腔進行了較為充分地沖洗有關。雖然仔細沖洗可以獲得良好的視圖發現病灶，但沖洗前的觀察對發現SSL也很重要。

本研究存在局限性在于：由于是回顧性研究不可避免存在選擇偏倚，臨床上進行NF-NBI觀察的病灶相對是較大病灶，納入的小于5 mm病灶較少，這部分病灶在內鏡檢查中經常被忽略，被認定為HP；同時部分小息肉的病理切片因無法保證垂直切片觀察到隱窩基底部，從而可能將部分SSL誤診為HP。因此有研究推薦附加連續切片重新評估尤其是近端結腸的小于5 mm的HP，避免SSL的漏診[29]。

總之受限于國內腸道準備欠佳、基層醫院檢查設備不足和醫師認識的局限性，對于SSL的發現和診斷需要病理及臨床多方共同努力。NF-NBI有助于高效快捷的識別SSL，從而提高SSL的檢出率、識別率和完整切除率，從而避免內鏡檢查中“視而不見”，以降低結直腸癌的發生率，仍需要更多前瞻性研究有待進一步證實。