基礎胰島素聯(lián)合GLP-1受體激動劑方案治療超重肥胖T2DM的效果＊

區(qū)覺璋 劉得華 朱錦匙 黃澤 柳孫艷

糖尿病（DM）是以高血糖水平為特征的代謝性疾病，其中2型糖尿病（T2DM）占90%左右[1]。T2DM主要表現(xiàn)為胰島素進行性分泌不足伴胰島素抵抗[2]，長期高血糖水平會引起嚴重并發(fā)癥，對患者生命安全造成較大威脅。目前臨床用于治療T2DM的主要方式為注射胰島素控制血糖，但長期使用可能增加T2DM患者身體負擔并加重胰島素抵抗[3]。超重肥胖是T2DM的危險因素，該類患者常伴有不健康的飲食習慣，血糖控制水平較差。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑可以增加胰島β細胞增殖，進而減少胰高血糖素分泌，增加中樞飽腹感，達到降糖減重的作用[4]。基于此，本研究旨在觀察多次胰島素注射轉(zhuǎn)換為基礎胰島素聯(lián)合GLP-1受體激動劑方案治療超重肥胖T2DM的效果及對生活質(zhì)量的影響。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年8月-2021年8月在江門市五邑中醫(yī)院就診的80例超重肥胖T2DM患者為研究對象，按隨機數(shù)字表法分為觀察組（n=40）和對照組（n=40）。（1）納入標準：①符合T2DM的診斷標準[5]；②年齡18～75歲；③配合度高，依從性好；④均為超重或肥胖人群，即體重指數(shù)（BMI）＞24 kg/m2。（2）排除標準：①有 GLP-1受體激動劑和二肽基肽酶抑制劑使用史；②對本次研究使用藥物過敏；③肝腎功能不全；④不能耐受藥物的嚴重胃腸道副作用。觀察組，男22例，女18例；年齡32～72 歲，平均（51.26±8.41）歲；BMI 25～32 kg/m2，平 均（28.64±2.31）kg/m2； 病程2～10年，平均（5.62±1.73）年。對照組，男21例，女19例；年齡32～75 歲，平均（52.36±8.26） 歲；BMI 25～32 kg/m2，平均（28.96±2.44）kg/m2；病程2～10年，平均（5.36±1.68）年。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組研究前均采用多次胰島素注射方案，且囑患者糖尿病飲食并加強運動鍛煉。

對照組無轉(zhuǎn)換用藥，繼續(xù)胰島素多次注射方案，具體操作如下：胰島素需求量0.4～0.8 U/（kg·d），給予精蛋白鋅重組賴脯胰島素混合注射液（50R）（生產(chǎn)廠家：Lilly France，批準文號：國藥準字J20080055，規(guī)格：3 ml∶300單位）皮下注射，分2～3次餐前皮下注射。療程3個月。

觀察組轉(zhuǎn)換為基礎胰島素聯(lián)合GLP-1受體激動劑方案，具體操作如下，給予諾和達德谷胰島素（生產(chǎn)廠家：丹麥Novo Nordisk A/S，批準文號：國藥準字 J20171096，規(guī)格：3 ml∶300單位）皮下注射，0.3～0.6 U/（kg·d），1 次 /d；利拉魯肽注射液[生產(chǎn)廠家：諾和諾德（中國）制藥有限公司，批準文號：國藥準字 J20160037，規(guī)格：3 ml∶18 mg]皮下注射，初始日劑量0.6 mg，逐漸增加日劑量至1.2 mg，1次/d。療程3個月。

兩組除針劑轉(zhuǎn)換外，其他口服降糖藥物不變。

1.3 觀察指標及評價標準

比較兩組治療前后相關(guān)指標。（1）記錄BMI變化。（2）便攜血糖儀測量空腹血糖（FBG）和餐后2 h 血糖（2 h PG）水平。（3）采集兩組外周靜脈血，3 000 r/min離心 10 min后，取上層血清，用親和層析法測定糖化血紅蛋白（HbA1c）水平。（4）酶聯(lián)免疫吸附法測定兩組空腹胰島素（FINS）水平，并計算出胰島β細胞功能（HOMA-β）和胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）水平。（5）采用糖尿病患者生存質(zhì)量特異性量表（DSQL）評估兩組生活質(zhì)量，該量表共有生理（12～60分）、心理（8～40分）、治療（3～15分）和社會關(guān)系（4～20分）4個維度，得分在27～135分，分數(shù)越低生存質(zhì)量越高[6]。（6）統(tǒng)計兩組治療3個月內(nèi)不良反應發(fā)生情況。不良反應包括輕度胃腸道反應、皮膚瘙癢、低血糖、水腫。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 19.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組BMI和血糖相關(guān)指標比較

治療前，兩組BMI和血糖相關(guān)指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療3個月后，兩組FBG、2 h PG 和 HbA1c較治療前均降低（P＜0.05），觀察組BMI較治療前降低（P＜0.05），且觀察組BMI、HbA1c較對照組均更低（P＜0.05），見表1。

表1 兩組BMI和血糖相關(guān)指標比較（±s）

表1 兩組BMI和血糖相關(guān)指標比較（±s）

*與本組治療前相比，P＜0.05。

組別 BMI（kg/m2）FBG（mmol/L）2 h PG（mmol/L）HbA1c（%）治療前 治療3個月后 治療前 治療3個月后 治療前 治療3個月后 治療前 治療3個月后觀察組（n=40） 28.64±2.31 26.71±2.21* 10.71±1.35 6.81±1.12* 13.76±1.74 8.62±1.04* 9.36±0.63 6.95±0.51*對照組（n=40） 28.96±2.44 29.16±2.32 10.75±1.38 7.18±0.93* 13.68±1.93 9.08±1.13* 9.41±0.58 7.26±0.62*t值 0.602 4.836 0.131 1.607 0.195 1.894 0.369 2.442 P值 0.549 ＜0.001 0.896 0.112 0.846 0.062 0.713 0.017

2.2 兩組胰島功能比較

治療前，兩組胰島功能比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療3個月后，兩組FINS和HOMA-β較治療前均升高，且觀察組較對照組均更高（P＜0.05）；治療3個月后，兩組HOMA-IR較治療前均降低，觀察組較對照組更低（P＜0.05），見表2。

表2 兩組胰島功能比較（±s）

表2 兩組胰島功能比較（±s）

*與本組治療前相比，P＜0.05。

組別 FINS（μU/L）HOMA-βHOMA-IR治療前 治療3個月后 治療前 治療3個月后 治療前 治療3個月后觀察組（n=40） 8.28±1.84 15.18±1.41* 3.85±0.44 5.92±1.18* 3.74±0.51 2.68±0.26*對照組（n=40） 8.36±1.52 14.26±1.82* 3.91±0.53 5.01±1.12* 3.62±0.47 2.85±0.32*t值 0.212 2.527 0.551 3.538 1.094 2.608 P值 0.833 0.014 0.583 0.007 0.277 0.011

2.3 兩組DSQL評分比較

治療前，兩組DSQL各維度評分及總分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療3個月后，觀察組DSQL各維度評分及總分較治療前均降低（P＜0.05），對照組較治療前均無明顯變化（P＞0.05），且觀察組較對照組均更低（P＜0.05），見表3。

表3 兩組DSQL評分比較[分，（±s）]

表3 兩組DSQL評分比較[分，（±s）]

組別 生理 心理 治療治療前 治療3個月后 治療前 治療3個月后 治療前 治療3個月后觀察組（n=40） 30.26±7.32 23.74±6.72* 18.37±6.02 14.26±2.62* 11.25±1.55 8.28±1.25*對照組（n=40） 31.31±7.05 29.62±6.38 18.06±5.85 17.33±2.51 11.08±1.72 9.86±1.63 t值 0.653 4.013 0.234 5.351 0.464 4.865 P值 0.515 ＜0.001 0.816 ＜0.001 0.654 0.001

表3（續(xù)）

2.4 兩組不良反應發(fā)生率比較

治療3個月內(nèi)，觀察組低血糖發(fā)生率、不良反應發(fā)生率均低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組不良反應發(fā)生率比較[例（%）]

3 討論

超重肥胖T2DM患者大多伴有胰島素抵抗，進而對胰島素敏感性降低，外周血糖消耗減少，肝臟合成肝糖水平升高，最終導致血糖升高，當血糖升高至一定水平時將產(chǎn)生高糖毒性，可影響β細胞功能，進而引發(fā)高胰島素血癥[7]，加重胰島素抵抗，如此惡性循環(huán)，最終造成胰島功能衰竭。肥胖作為T2DM的獨立危險因素，與該疾病的發(fā)展關(guān)系密切。因此，對于超重肥胖T2DM患者，改良用藥方案以兼顧控制血糖與減輕體重雙重治療目的尤為關(guān)鍵[8]。

胰島素為控制血糖最有效的方法，但胰島素的藥理作用為促進糖原和蛋白質(zhì)合成，阻止其分解，故糖尿病患者大多伴有BMI增加。而常規(guī)多次預混胰島素注射方案作為維持胰島素治療的常見方案，雖然能控制血糖水平，但針對胰島素引起的BMI升高卻無明顯療效，因血糖波動，常需調(diào)整劑量，但患者缺乏專業(yè)知識，不恰當?shù)膭┝空{(diào)整容易引起低血糖發(fā)生。

本研究中，治療3個月后，兩組FBG、2 h PG和HbA1c較治療前均降低（P＜0.05），觀察組BMI較治療前降低（P＜0.05），且觀察組BMI、HbA1c較對照組均更低（P＜0.05）。表明多次胰島素注射方案是否轉(zhuǎn)換為基礎胰島素聯(lián)合GLP-1受體激動劑方案對超重肥胖T2DM患者FBG、2 h PG水平控制方面無明顯差異，但能有效減輕超重肥胖T2DM患者體重。考慮與GLP-1受體激動劑的作用有關(guān)，GLP-1受體激動劑可提高胰島素的敏感度，減少胰高血糖素分泌，進而發(fā)揮降糖作用；除此之外，GLP-1受體激動劑還能減少胃酸分泌，增加中樞飽腹感，從而減輕患者體重水平，藥代動力學表明，基礎胰島素聯(lián)合GLP-1受體激動劑可在降血糖的同時不影響各自的藥代動力學模式[8]。使用胰島素時可通過增加用量來加強血糖控制效果，但也會增加低血糖的發(fā)生率，還會造成體重增加，而基礎胰島素與GLP-1受體激動劑聯(lián)用具有協(xié)同互補的作用，基礎胰島素降低FBG，GLP-1受體激動劑可降低2 h PG，兩種藥物相互協(xié)同可顯著減少胰島素的用量，增加血糖控制水平，且不增加低血糖發(fā)生率[9]。同時，有研究表明，隨著T2DM患者體重指數(shù)的升高，GLP-1受體激動劑對胰島功能的改善作用越明顯[10]。

胰島素可平穩(wěn)快速控制血糖水平，逆轉(zhuǎn)高糖毒性[11]，進而對胰島細胞功能的損害減輕，有助于延緩胰島功能退化進程。本研究中，治療3個月后，兩組FINS和HOMA-β較治療前均升高，且觀察組較對照組均更高（P＜0.05）；治療3個月后，兩組HOMA-IR較治療前均降低，觀察組較對照組更低（P＜0.05）。表明多次胰島素注射轉(zhuǎn)換為基礎胰島素聯(lián)合GLP-1受體激動劑方案可顯著改善超重肥胖T2DM患者胰島功能。分析原因為基礎胰島素可以延緩胰島功能退化進程，加之GLP-1受體激動劑可保護β細胞功能，增加胰島素的分泌，增強胰島素敏感性，從而更有利于胰島功能的改善[12]。

本研究還發(fā)現(xiàn)，治療3個月后，觀察組DSQL各維度評分及總分較治療前均降低（P＜0.05），對照組較治療前均無明顯變化（P＞0.05），且觀察組較對照組均更低（P＜0.05）。表明多次胰島素注射轉(zhuǎn)換為基礎胰島素聯(lián)合GLP-1受體激動劑方案可明顯提高超重肥胖T2DM患者的生活質(zhì)量，考慮是因為多次胰島素注射方案需要每天用藥2～3次，且需要在餐前用藥，而基礎胰島素聯(lián)合GLP-1受體激動劑方案每天只需用藥1次，且不受進食時間影響，簡化用藥方案的同時，能顯著減輕患者體重，進而降低血糖控制不良和心血管不良事件的發(fā)生風險，故有利于提升患者生活質(zhì)量。

本研究中，治療3個月內(nèi)，觀察組低血糖發(fā)生率、不良反應發(fā)生率較對照組均更低（P＜0.05）。表明基礎胰島素聯(lián)合GLP-1受體激動劑方案治療超重肥胖T2DM患者可顯著降低低血糖不良反應發(fā)生率，可能是因為GLP-1受體激動劑可增加胰島素的敏感度，減少胰高血糖素分泌，屬于葡萄糖依賴性降糖，故能有效避免低血糖出現(xiàn)。除此之外，有學者提出，預混胰島素與三餐餐時聯(lián)合長效胰島素治療方案在控制血糖方面具有同等療效[13]。因此，對于目前使用預混胰島素類似物多次注射方案或者基礎胰島素聯(lián)合餐時胰島素多次注射方案的超重肥胖T2DM患者，可優(yōu)先考慮基礎胰島素聯(lián)合GLP-1受體激動劑方案。

綜上所述，基礎胰島素聯(lián)合GLP-1受體激動劑方案治療超重肥胖T2DM患者在保證其降糖作用的同時還能顯著降低BMI，改善胰島功能，提高其生活質(zhì)量，減少低血糖不良反應發(fā)生風險。