連續性腎臟替代治療聯合rhBNP治療CRS難治性心力衰竭患者的效果

成玉嫦 許武紅 黃聰

心腎綜合征（CRS）難治性心力衰竭指伴有心臟或腎臟某一器官功能受損，互相影響作用之后導致心腎功能受損，接受治療7 d后心源性惡病質等臨床癥狀仍存在，且需長期反復治療的心力衰竭疾病[1]。目前，針對CRS難治性心力衰竭最主要的治療方法是連續性腎臟替代治療（CRRT）聯合藥物治療，CRRT通過模仿腎小球濾過，等張性清除血容量負荷，控制容量平衡，降低心臟負荷；其中常規藥物治療主要以利尿、強心等對癥治療為主，這些治療雖然可能改善心力衰竭情況，但其可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS），導致水鈉潴留，并引起血管收縮，心臟負荷加重，治療效果欠佳[2]。重組人腦利鈉肽（rhBNP）是利用DNA基因重組技術制成，與內源性BNP作用相似，可利尿排鈉，血容量降低，還可減少醛固酮與腎素的分泌，抑制RAAS，與常規治療聯合可能提高療效。基于此，中國科學院大學深圳醫院（光明）將對此進行研究，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月-2021年6月本院收治的68例CRS難治性心力衰竭患者，納入標準：（1）符合文獻[3]中CRS難治性心力衰竭診斷標準；（2）NYHA分級為Ⅲ、Ⅳ級；（3）可建立血管通路。排除標準：（1）對本研究使用藥物過敏；（2）凝血功能不良；（3）先天性心臟或腎臟器質性損傷；（4）難以建立靜脈通道。按照隨機數字表法分為對照組（n=33）和觀察組（n=35）。對照組男16例，女17例；年齡45～81歲，平均（69.36±9.61）歲；NYHA分級：Ⅲ級23例，Ⅳ級10例。觀察組男17例，女18例；年齡47～83歲，平均（68.16±8.98）歲；NYHA分級：Ⅲ級24例，Ⅳ級11例。兩組性別、年齡、NYHA分級對比，差異均無統計學意義（P＞0.05），有可比性。患者及家屬同意并簽署同意書，本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

對照組給予常規治療，CRRT選用德國費森尤斯生產的血濾機（型號4008S），連續性靜脈-靜脈血液濾過方式，經頸內靜脈或股靜脈置管濾過，設置血流速度 150 ml/min，脫水量 200～300 ml/h，治療8～10 h/次，1次/d。常規藥物治療包括：（1）口服藥物治療，地高辛片[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國藥準字H33021738，規 格：0.25 mg/片 ]0.25 mg，1次/d；富馬酸比索洛爾片（北京華素制藥股份有限公司，國藥準字H20023132，規格：2.5 mg/片）5 mg，1次/d；福辛普利鈉片（浙江華海藥業股份有限公司，國藥準字H20064148，規格：10 mg/片）10 mg，1次/d。（2）靜脈藥物治療，呋塞米注射液（上海禾豐制藥有限公司，國藥準字H31021063，規格：20 mg/2 ml）20 mg 靜脈注射，1 次 /d；注射用單硝酸異山梨酯注射液（山東新時代藥業有限公司，國藥準字 H20052300，規格：20 mg/支）40 mg，加入40 ml 0.9 氯化鈉注射液，以 5 ml/h 的速度靜脈泵入。

觀察組在上述治療的基礎上加入注射用重組人腦利鈉肽（rhBNP）（成都諾迪康生物制藥有限公司，國藥準字 S20050033，規格：0.5 mg/500 U/瓶）靜脈滴注，先以 1.50 μg/kg沖擊，后給予 0.007 5 μg/（kg·min）的速度維持 24 h。

兩組均治療 7 d。

1.3 觀察指標及評價標準

觀察兩組臨床療效、炎癥因子水平、腎功能、心功能及不良反應情況。（1）治療7 d后，評估兩組臨床療效，標準如下：NT-proBNP下降＞50%或心功能改善≥2級為顯效；NT-proBNP下降＞30%或心功能改善≥1級為有效；未達到上述標準為無效[4]。總有效=顯效+有效。（2）炎癥因子水平：治療前、治療7 d后，分別采集5 ml肘部空腹靜脈血，使用自動化分析儀（成都斯瑪特科技，型號SD1）檢驗，采用酶聯免疫吸附法測定降鈣素原（PCT）、C反應蛋白（CRP）及白介素-6（IL-6）水平。（3）腎功能：治療前、治療7 d后，分別采集5 ml肘部空腹靜脈血，采用自動化分析儀檢測兩組血尿素氮（BUN）、腎小球濾過率（GFR）及血肌酐（Scr）。（4）心功能：治療前、治療7 d后，分別采集5 ml肘部空腹靜脈血，使用自動化分析儀采用羅氏診斷法檢測氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平，采用彩超機（武漢科爾達，型號TCD-2000F）檢測每搏輸出量（SV）及左心室射血分數（LVEF）；并由1名醫師測量并記錄兩組患者心率（HR）。（5）不良反應：治療期間，統計兩組心律失常、電解質紊亂、惡心嘔吐、低血壓、血管炎癥發生情況。

1.4 統計學處理

數據錄入SPSS 22.0軟件中分析，計數資料用率（%）表示，采用χ2檢驗；計量資料用（±s）表示，采用t檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效對比

觀察組總有效率為91.43%，高于對照組的72.73%（P＜0.05），見表 1。

表1 兩組臨床療效對比[例（%）]

2.2 兩組炎癥因子水平對比

治療7 d后，兩組PCT、CRP及IL-6水平均降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組炎癥因子水平對比（±s）

表2 兩組炎癥因子水平對比（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 PCT（ng/ml）CRP（mg/L）IL-6（pg/ml）治療前 治療7 d后 治療前 治療7 d后 治療前 治療7 d后觀察組（n=35） 0.91±0.21 0.15±0.03* 11.56±2.37 1.26±0.21* 11.64±3.05 2.68±0.57*對照組（n=33） 0.90±0.22 0.17±0.03* 11.47±2.45 1.47±0.33* 11.78±2.92 3.08±0.65*t值 0.192 2.748 0.154 3.110 0.193 2.692 P值 0.849 0.008 0.878 0.003 0.847 0.009

2.3 兩組腎功能對比

治療7 d后，兩組BUN與Scr含量均降低，且觀察組低于對照組；GFR均提高，且觀察組高于對照組（P＜0.05），見表 3。

表3 兩組腎功能對比（±s）

表3 兩組腎功能對比（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 BUN（mmol/L）GFR（ml/min）Scr（μmol/L）治療前 治療7 d后 治療前 治療7 d后 治療前 治療7 d后觀察組（n=35） 22.36±5.79 12.15±3.26* 31.78±7.94 46.86±6.21* 397.42±32.15 263.24±34.62*對照組（n=33） 21.89±6.02 14.36±3.81* 31.12±8.24 42.12±5.78* 395.38±31.82 282.18±33.48*t值 0.328 2.563 0.336 3.260 0.263 2.293 P值 0.744 0.013 0.738 0.002 0.793 0.025

2.4 兩組心功能對比

治療7 d后，兩組NT-proBNP、HR均降低，且觀察組低于對照組；兩組SV、LVEF均提高，且觀察組高于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組心功能對比（±s）

表4 兩組心功能對比（±s）

組別 NT-proBNP（pg/ml）SV（ml）治療前 治療7 d后 治療前 治療7 d后觀察組（n=35） 6 708.24±1 056.26 3 652.64±859.63* 50.32±8.41 65.31±7.25*對照組（n=33） 6 659.35±1 028.34 4 264.26±902.43* 51.12±9.21 59.28±8.24*t值 0.193 2.858 0.373 3.196 P值 0.847 0.006 0.710 0.002

表4（續）

2.5 兩組不良反應發生率對比

治療期間，觀察組發生低血壓2例，發生率為5.71%；對照組發生低血壓1例，頭暈1例，發生率為6.06%，兩組對比差異無統計學意義（χ2=0.207，P=0.649）。

3 討論

心臟、腎臟兩個器官通過循環及神經-激素機制互相影響，因此CRS難治性心力衰竭治療難度大[5]。常規治療主要是結合藥物的增加尿量，增強心肌等對癥治療和CRRT的血液濾過治療，排除人體內的毒素及多余的水分，雖然有助于心臟功能改善，但同時會激活RAAS，導致機體循環系統紊亂[6]。rhBNP是天然的RAAS拮抗劑，用于CRS難治性心力衰竭患者可能效果更佳。

本研究中，觀察組總有效率為91.43%，高于對照組的72.73%（P＜0.05），說明CRRT聯合rhBNP治療效果更佳。可能是CRRT可以使水分及溶質持續、平穩地清除，且不影響血流動力學的穩定，快速有效地脫水，降低血容量；富馬酸比索洛爾、地高辛片是腎上腺受體拮抗劑，可減慢心率，降低心肌耗氧量；福辛普利鈉片可使外周血管擴張；呋塞米可增加水、鈉等物質的排出，綜上藥物治療能降低心臟負荷，保護心功能。rhBNP對RAAS的激活有明顯的遏制作用，對腎臟、血管系統均有直接作用，保持正常心輸出量，促進冠狀動脈和肺循環擴張，不僅利于尿液排出，使肺動脈壓下降，改善血流灌注情況，保護心肌，還對腎功能有保護作用[7-8]。

本研究中，治療7 d后，觀察組NT-proBNP、HR、PCT、CRP及IL-6水平均低于對照組，SV、LVEF高于對照組（P＜0.05），說明CRRT聯合rhBNP治療可降低患者炎癥因子水平，保護心臟功能。可能是常規藥物治療具有強心、利尿等效果，可在一定程度上改善患者水鈉潴留狀態，減輕心臟負荷，CRRT利用吸附與對流原理，可高效去除體內多余水分，從而改善機體血流動力學，有利于心臟功能恢復。同時，還可清除患者體內多余毒素與炎癥因子，調節體液酸堿平衡，進一步保護心臟組織。而rhBNP可快速與血管平滑肌腦鈉肽受體結合，激活細胞內環狀鳥苷單磷酸酯（cGMP），使平滑肌舒張，引起動靜脈擴張，有效降低外周循環阻力，從而使心臟前后負荷均減輕，心功能明顯改善[9]。同時，其對RAAS和神經內分泌激素的激活有顯著抑制作用，可平衡血壓和體內容量，減少水鈉潴留，減輕心臟前后負荷，預防心肌纖維化，保護心肌，促進心功能恢復[10]。楊穎等[11]的研究結果顯示，rhBNP可通過調節影響炎癥因子水平，保持細胞因子動態平衡，改善機體炎癥狀況，避免心肌重構，佐證本研究。

本研究中，治療7 d后，觀察組BUN、Scr含量低于對照組，GFR高于對照組（P＜0.05），說明CRRT聯合rhBNP治療可改善患者腎功能。可能的原因是常規藥物治療主要包括正性肌力藥物和利尿藥物和擴血管藥物，利用增加尿量來減輕心臟負荷，但同時會導致血管內容量減少，腎血流量不夠，且進一步激活RAAS系統，GFR下降，引起水鈉潴留，腎功能改善情況不佳。而rh-BNP可抑制RAAS的激活，有效抑制腎血管收縮，從而保證腎臟的血流灌注，同時抑制近曲小管對鈉重吸收，提高GFR，促進排尿，緩解水鈉潴留，并且能夠減慢腎組織纖維化，有助于提升腎功能[12]。

本研究中，觀察組不良反應發生率（5.71%）與對照組（6.06%）對比差異無統計學意義（P＞0.05），說明CRRT聯合rhBNP治療不增加不良反應發生率。呂長泳等[13]研究表明，rhBNP治療急性心力衰竭患者不增加不良反應，與本研究結果相符，說明rhBNP藥物安全性高，可能的原因是rhBNP與內源性人腦利鈉肽有相同的氨基酸序列，結構完全相同，藥理作用相同，增加血管通透性，促進靜脈舒張，提高GFR，利于尿液排出，減輕心臟負荷，并增加心輸出量，且無正性肌力作用，不增加心肌耗氧量。

綜上所述，CRRT聯合rhBNP治療CRS難治性心力衰竭患者能降低炎癥因子水平，改善心臟、腎臟功能，臨床療效好，且不增加不良反應發生率。