99例注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉不良反應(yīng)報(bào)告分析

辛麗麗，張祥芳，王爍爍

蘭陵縣市場(chǎng)監(jiān)督管理局藥品警戒中心，臨沂 277700

注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉是一種β～內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑，由哌拉西林鈉與他唑巴坦鈉以8∶1的配比組成。哌拉西林鈉屬于酰脲基青霉素類抗菌藥物，其作用機(jī)制是通過影響青霉素結(jié)合蛋白革蘭陽性菌（G+）和革蘭陰性菌（G～）在細(xì)胞壁的合成，從而達(dá)到抑菌作用[1～2]。G+和G～桿菌都能產(chǎn)生β～內(nèi)酰胺酶，作用于β～內(nèi)酰胺類抗菌藥物，從而使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。哌拉西林鈉對(duì)β～內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，而他唑巴坦鈉是一種β～內(nèi)酰胺酶抑制劑，其可通過對(duì)β～內(nèi)酰胺酶的抑制作用來降低部分病原體對(duì)哌拉西林鈉的耐藥性，提高哌拉西林鈉的抗菌活性[3～4]，從而拓寬了抗菌譜。

注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉是較為廣譜的抗菌藥物，耐β～內(nèi)酰胺菌敏感性強(qiáng)，臨床主要應(yīng)用于下呼吸道感染、皮膚組織感染、泌尿系統(tǒng)感染、敗血癥以及混合性感染。通過查閱說明書及參考文獻(xiàn)，注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥品不良反應(yīng)（adverse drug rection，ADR）主要包括皮膚及皮膚附件疾病（皮疹、瘙癢等）、胃腸疾病（腹瀉、惡心、嘔吐等）、心血管疾病（胸悶、心悸）。本研究對(duì)山東省臨沂市蘭陵縣藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫中99例ADR報(bào)告進(jìn)行科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析，目的在于了解本地區(qū)ADR發(fā)生類型及防范措施，保障臨床用藥安全合理。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究ADR報(bào)告來源于2018～2021年山東省臨沂市蘭陵縣藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心數(shù)據(jù)庫，報(bào)告數(shù)量為99例。因果關(guān)系評(píng)價(jià)為肯定、很可能和可能。注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉為懷疑用藥。

1.2 研究方法

采用回顧性分析方法，分別對(duì)99例ADR患者的年齡和性別、用藥原因、用法用量、ADR發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重ADR報(bào)告、ADR累及系統(tǒng)器官及主要臨床表現(xiàn)、ADR轉(zhuǎn)歸和關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)等方面進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Excel辦公軟件和手工檢索對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析。

2 結(jié)果

99例ADR報(bào)告中，嚴(yán)重的ADR 15例，新的、一般的ADR 9例，一般的ADR 75例。

2.1 年齡和性別

99例ADR報(bào)告中，男性54例（54.54%），女性45例（45.46%），男女比例為1.2∶1。表明ADR發(fā)生率男性高于女性。ADR發(fā)生年齡段0～5歲占比最高（37.37%），第2為51～70歲（32.32%），第3為71～90歲（15.15%）。

2.2 用藥原因

根據(jù)說明書記載，注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉適應(yīng)癥為皮膚組織感染（如皮膚膿腫、糖尿病足），子宮內(nèi)膜炎或盆腔炎性疾病，社區(qū)獲得性肺炎（僅限中度），中、重度醫(yī)院獲得性肺炎（如醫(yī)院內(nèi)肺炎），敏感菌所導(dǎo)致的全身或者局部細(xì)菌感染（如下呼吸道感染、泌尿道感染、腹腔內(nèi)感染、細(xì)菌性敗血癥、婦科感染、骨與關(guān)節(jié)感染、混合型感染）。99例ADR報(bào)告中，患者用藥原因占前3位的是肺部疾病、支氣管炎及肺部感染，共計(jì)71例（71.72%）；新生兒吸入性肺炎綜合征、腦出血、感染性發(fā)熱、泌尿道感染、丹毒、肺氣腫、腸道病毒感染、惡性腫瘤合并感染、術(shù)后感染等，共計(jì)25例（25.25%）；上呼吸道感染、口腔炎癥、鼻竇炎等，共計(jì)3例（3.03%），屬于超適應(yīng)癥用藥。

表1 ADR報(bào)告患者的性別和年齡分布 n（%）

2.3 用法用量

注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥品說明書記載的用法用量中，給藥方式包括緩慢靜脈滴注（滴注時(shí)間20～30min以上）、靜脈注射（至少3～5min）給藥。成人與12歲以上的青少年：常用劑量為4.5g，q8h，加入0.9%氯化鈉溶液稀釋后緩慢靜脈注射或靜脈滴注。可根據(jù)病情嚴(yán)重程度和患病部位增減劑量，劑量范圍為2.25～4.5g，q6h、q8h或q12h。在99例ADR報(bào)告中有1例患者，年齡90歲，無既往過敏史，因慢性阻塞性肺疾病入院就診。在本院予以靜脈滴注注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉3.375g+0.9%氯化鈉溶液59ml，tid。在靜脈滴注約40ml時(shí)，患者出現(xiàn)胸悶加重、憋喘、心慌、咽癢不適、全身皮膚潮紅瘙癢，醫(yī)囑立即停藥，予以對(duì)癥治療，20min后患者上述癥狀好轉(zhuǎn)。此病例為給藥頻次超說明書推薦使用范圍，由于老年患者身體機(jī)能下降、肝腎功能減退，用藥易出現(xiàn)ADR，因此醫(yī)生應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況，酌情減量給藥，以免引起嚴(yán)重ADR的發(fā)生。

2.4 ADR發(fā)生時(shí)間

ADR發(fā)生在30min內(nèi)的病例有89例（89.90%）；ADR發(fā)生在24h以上的病例有6例（6.06%）；ADR發(fā)生時(shí)間不確定的病例有4例（4.04%）。

2.5 嚴(yán)重ADR報(bào)告

15例嚴(yán)重ADR中，男性患者10例，女性患者5例；年齡在51～90歲患者10例（66.67%），占總ADR報(bào)告比例的10.10%。其中，胸悶、呼吸困難患者5例（33.33%），其次是引起血小板減少4例（26.67%），皮疹、瘙癢、惡心、嘔吐3例（20.00%），過敏樣反應(yīng)2例（13.33%），過敏性休克1例（6.67%）。

2.6 ADR累及系統(tǒng)器官疾病和主要臨床表現(xiàn)

注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉發(fā)生ADR統(tǒng)計(jì)共158例次，累及系統(tǒng)器官疾病前3位分別為：皮膚及皮膚附件疾病、胃腸疾病和心血管疾病。皮膚及皮膚附件疾病（103例次）表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、潮紅、斑丘疹、丘疹、過敏樣反應(yīng)、過敏性休克等；胃腸疾病（14例次）表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、腹部不適；心血管疾病（14例次）表現(xiàn)為胸悶、心悸。見表2。

表2 ADR累及系統(tǒng)器官疾病和主要臨床表現(xiàn)

經(jīng)過查閱注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥品說明書，寒戰(zhàn)、發(fā)熱、潮紅、肝損害為已知ADR；口麻、結(jié)膜充血、憋氣、發(fā)熱等ADR說明書中未記載。

2.7 ADR轉(zhuǎn)歸和關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

99例ADR報(bào)告關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)：可能12例（12.12%），很可能86例（86.87%），肯定1例（1.01%）。患者出現(xiàn)ADR后，醫(yī)囑予以立即停藥處理，部分患者ADR臨床表現(xiàn)予以對(duì)癥給藥處理，均好轉(zhuǎn)或痊愈。

3 討論

3.1 ADR致過敏反應(yīng)

眾所周知，青霉素皮膚敏感試驗(yàn)可以有效降低患者ADR的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但無既往過敏史、皮試結(jié)果為陰性的患者仍可能發(fā)生嚴(yán)重的ADR。如本研究中某病例：患者男性，年齡32歲，因尿路梗阻繼發(fā)慢性腎衰竭入院就診，患者無既往過敏史，自述靜脈滴注注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉抗感染治療。在門診，青霉素皮試結(jié)果為陰性，醫(yī)囑予以靜脈滴注注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5g+0.9%氯化鈉溶液。輸液約2min后，患者出現(xiàn)意識(shí)喪失、呼叫不醒，血壓為90/40mmHg。醫(yī)囑立即停藥，給予靜脈注射地塞米松、腎上腺素，吸氧治療。約5min后患者意識(shí)逐漸恢復(fù)，血壓為110/66mmHg，心率為70次/min，律齊、呼吸音可，未對(duì)患者造成其他不良影響。此例ADR患者無藥物過敏史，且注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉皮試結(jié)果為陰性，但用藥 2min 后仍發(fā)生了過敏性休克，表明皮試結(jié)果為陰性時(shí)也可能發(fā)生嚴(yán)重ADR。因此，除用藥前仔細(xì)詢問患者藥物過敏史外，用藥期間也應(yīng)加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，一旦出現(xiàn)過敏反應(yīng)，立即停藥，采取相應(yīng)措施及時(shí)對(duì)癥治療[5～7]。

3.2 ADR的高發(fā)人群

男女患者比例為1.2∶1，說明男性患者ADR發(fā)生率高于女性患者。年齡：ADR≤12歲者占40.40%，原因可能與注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的適應(yīng)癥有關(guān)。此外，兒童患者應(yīng)用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉時(shí)，應(yīng)按照說明書推薦的體重計(jì)算劑量，但該藥的兒童患者用藥安全尚不明確[7]。

此外，本研究ADR中，有15例為嚴(yán)重ADR，其中引起血小板減少的ADR有4例，占嚴(yán)重ADR的26.67%，且大多數(shù)為有慢性疾病的中老年患者。中老年患者是特殊群體，其身體機(jī)能下降、肝腎功能降低，影響藥物代謝和排泄速度，藥物半衰期延長(zhǎng)，因此嚴(yán)重ADR發(fā)生率較高，應(yīng)予以密切關(guān)注，個(gè)體化給藥，保障患者用藥安全合理有效。查閱注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉相關(guān)文獻(xiàn)資料[8～9]，國內(nèi)外說明書均有ADR超用量應(yīng)用引起肌痛、下肢疼痛的記載。

3.3 ADR致心血管疾病

本研究結(jié)果顯示，注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉可引起血小板減少。如某病例ADR引起血小板減少：男性患者，年齡64歲，因吸入性肺炎予以靜脈滴注注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉3.375g+0.9%氯化鈉溶液50ml，q6h。用藥2天后，患者血小板計(jì)數(shù)由163×109/L降低至17×109/L，醫(yī)囑立即停藥。停藥后復(fù)查3天，血小板計(jì)數(shù)分別為10×109/L 、24×109/L、37×109/L，呈現(xiàn)上升趨勢(shì)并逐漸好轉(zhuǎn)。提示對(duì)于長(zhǎng)期使用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的患者，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)在臨床應(yīng)用過程中密切監(jiān)測(cè)患者血小板計(jì)數(shù)，并加強(qiáng)其用藥監(jiān)測(cè)；若出現(xiàn)血小板減少癥應(yīng)及時(shí)停藥或?qū)ΠY處理，以確保患者用藥安全有效[10]。

3.4 防范措施

ADR是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)。建議采取以下措施來防范注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的ADR：① 注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉本身不是過敏原，而引起機(jī)體過敏的是合成、生產(chǎn)過程中引入的雜質(zhì)（如青霉噻唑等高聚物）。同時(shí)，因藥品生產(chǎn)企業(yè)在藥物生產(chǎn)、儲(chǔ)存過程中，溫度、光照、金屬離子等條件因素不同，也會(huì)影響雜質(zhì)的產(chǎn)生。因此，建議藥品生產(chǎn)企業(yè)通過優(yōu)化改良生產(chǎn)線，提高專業(yè)生產(chǎn)技術(shù)，減少雜質(zhì)的產(chǎn)生，從而降低ADR的發(fā)生率。② 建議醫(yī)院加強(qiáng)藥品ADR監(jiān)測(cè)及監(jiān)管力度，及時(shí)與監(jiān)管部門溝通交流，及時(shí)反饋新的、嚴(yán)重的ADR報(bào)告，從而有效地預(yù)防和降低ADR的發(fā)生率。加大對(duì)藥品運(yùn)輸、儲(chǔ)存環(huán)境的監(jiān)管力度，確保藥品安全有效。③ 因醫(yī)院各環(huán)節(jié)在ADR的發(fā)生中均起到關(guān)鍵作用。建議藥品采購人員采購質(zhì)量有保證的廠家的藥品；藥庫驗(yàn)收人員在驗(yàn)收藥品時(shí)，嚴(yán)密查驗(yàn)藥品是否符合儲(chǔ)存條件，確保溫濕度適宜、陰涼避光保存。驗(yàn)收合格后應(yīng)置于陰涼庫儲(chǔ)存。建議醫(yī)務(wù)人員用藥前詢問患者既往過敏史及家族過敏史，嚴(yán)格按照說明書中規(guī)定的適應(yīng)癥、用法用量、禁忌癥、輸注時(shí)間及速度合理用藥。密切觀察患者用藥全過程，開展相應(yīng)的臨床試驗(yàn)研究，或在用藥過程中主動(dòng)監(jiān)測(cè)用藥情況。建議臨床藥師在協(xié)助臨床醫(yī)生優(yōu)化治療方案的同時(shí)，注意加強(qiáng)患者個(gè)性化方案的實(shí)施，最大限度地降低ADR的發(fā)生率。此外，建議護(hù)士在配置藥液時(shí)注意現(xiàn)配現(xiàn)用。從多方面入手，保障患者用藥安全。