中晚期宮頸癌的非手術(shù)治療進(jìn)展

穆紅茹

（天津市薊州區(qū)人民醫(yī)院婦科，天津 301900）

宮頸癌（cervical cancer）為女性生殖系統(tǒng)常見惡性腫瘤，多由人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染所致，以鱗癌為主要病理類型，其早期治愈率高，預(yù)后良好，但中晚期多伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、周圍組織浸潤(rùn)等情況，無(wú)法行根治性手術(shù)治療，預(yù)后大多不佳[1]。目前，非手術(shù)方案已成為中晚期宮頸癌的研究熱點(diǎn)及治療趨勢(shì)。現(xiàn)階段，非手術(shù)方案包括放射治療、化學(xué)治療、靶向治療及免疫治療等，其中放、化療為傳統(tǒng)抗腫瘤手段，其療效確切，應(yīng)用技術(shù)日趨成熟，而靶向治療與免疫治療則屬于新型治療措施，其針對(duì)性強(qiáng)、安全性好，可進(jìn)一步改善患者的生存預(yù)后，應(yīng)用前景廣闊[2，3]。為了探索理想的治療方案，本文對(duì)中晚期宮頸癌的非手術(shù)治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為該病的治療提供參考。

1 放射治療

放射治療在臨床上開展較早，具有創(chuàng)傷小、療效肯定等優(yōu)點(diǎn)，是既往中晚期宮頸癌的首選治療方案。現(xiàn)階段，宮頸癌放療可分為外照射與內(nèi)照射，前者包括三維適形放療（3-dimensional conformal radiation therapy，3D-CRT）、調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）等，通過提高靶區(qū)劑量，限制盆腔及腹部器官的劑量，增強(qiáng)療效的同時(shí)，降低相關(guān)毒副反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4，5]；后者則以腔內(nèi)近距離放療（intracavitary brachytherapy，ICBT）為主，其治療更為精準(zhǔn)，可提高腫瘤的局部劑量，降低周邊器官受量，進(jìn)一步保護(hù)正常組織，有利于患者預(yù)后的改善[6]。《宮頸癌診斷與治療指南（第四版）》指出[7]，外放射聯(lián)合內(nèi)放射治療宮頸癌為臨床推薦方案。針對(duì)局限性晚期宮頸癌患者，可先行外照射完成全盆腔初始照射，隨后采用腔內(nèi)后裝治療，以獲得滿意效果。Lei C 等[8]研究顯示，IMRT 聯(lián)合ICBT 治療宮頸癌效果理想，且毒副作用患者可耐受。此外，喬志安[9]報(bào)道指出，IMRT 聯(lián)合腔內(nèi)后裝放療與3D-CRT 聯(lián)合腔內(nèi)后裝放療治療中晚期宮頸癌的療效相當(dāng)，但I(xiàn)MRT 的毒副反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)更低。可見，IMRT 聯(lián)合腔內(nèi)近距離放療在宮頸癌治療中具有積極作用，對(duì)患者生存質(zhì)量的改善具有重要意義，現(xiàn)已成為宮頸癌放療的主要趨勢(shì)。

2 化學(xué)治療

既往研究認(rèn)為[10]，宮頸癌屬于化療低敏感性腫瘤。因此，該病化學(xué)治療多配合放療聯(lián)合應(yīng)用，在放療基礎(chǔ)上，利用化學(xué)藥物殺死腫瘤細(xì)胞，達(dá)到抗腫瘤目的。隨著新型化療藥物的相繼出現(xiàn)，其應(yīng)用方案不斷完善，常用藥物多包括順鉑、卡鉑、紫杉醇、氟尿嘧啶、依托泊苷及博來霉素等。近年來，含鉑類化療方案在宮頸癌治療中取得了良好成效，其中，以順鉑為基礎(chǔ)的同步放化療已成為局部晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[11]。侯潔等[12]研究顯示，在放療基礎(chǔ)上同步應(yīng)用紫杉醇與卡鉑化療，可強(qiáng)化治療效果，減少不良反應(yīng)。此外，誘導(dǎo)化療與輔助化療均為當(dāng)前常用化療方案，前者于放療前開展化療，以便在短期內(nèi)減少腫瘤負(fù)荷，提高腫瘤對(duì)放療的敏感性；后者為放療后開展的化療方案，用于清除放療后殘余的腫瘤細(xì)胞[13]。據(jù)劉淑榮等[14]報(bào)道指出，誘導(dǎo)化療可提高局部晚期宮頸癌患者的無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，使患者生存獲益。總之，化療是一種較為有效的局部晚期宮頸癌治療方案，有助于改善患者的預(yù)后。

3 靶向治療

腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖多依賴于促癌信號(hào)通路的激活，臨床可通過靶向治療阻斷通路中絡(luò)氨酸激酶（tyrosine kinase，TK）等胞內(nèi)蛋白及膜受體，抑制腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移，同時(shí)發(fā)揮其介導(dǎo)凋亡作用，達(dá)到治療目的[15]。近年來，隨著惡性腫瘤基因及靶向藥物研究的不斷深入，基因靶向治療已成為現(xiàn)階段中晚期宮頸癌的重要研究方向。

3.1 抗血管生成藥 血管生成是腫瘤完成侵襲、轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵部分，可為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移提供相應(yīng)營(yíng)養(yǎng)。其中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascularendothelial growth factor，VEGF）是調(diào)節(jié)腫瘤血管生成的重要分子，其過度表達(dá)與宮頸癌病情進(jìn)展存在密切關(guān)系[16]。VEGF 可與細(xì)胞表面VEGF 受體相結(jié)合，進(jìn)而調(diào)控下游信號(hào)分子，激活級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促使血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、分化，同時(shí)增強(qiáng)其血管穿透性，加強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的遷移、入侵能力[17]。在宮頸癌發(fā)病過程中，HPV E6 與E7 可通過抑制p21-Rb 信號(hào)通路，上調(diào)血小板反應(yīng)蛋白1（thrombospondin-1，TSP-1）、低氧誘導(dǎo)因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）水平，增加VEGF 的表達(dá)量，致使病情進(jìn)展[18]。因此，VEGF 通路可作為宮頸癌治療的潛在分子靶點(diǎn)，抑制VEGF 的過度表達(dá)，對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移的調(diào)節(jié)具有重要意義。

近年來，以VEGF 為靶點(diǎn)的抗血管生成藥受到臨床的廣泛關(guān)注，其中貝伐單抗（bevacizumab）最為常見。該藥屬于重組人源化單克隆抗體，共包含1320 個(gè)氨基酸，其中免疫球蛋白G（Immunoglobulin G，IgG）片段占93%，鼠源結(jié)構(gòu)占7%，是首個(gè)獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市的抑制腫瘤血管生成藥，且美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）于2020 年將貝伐珠單抗納入了復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性宮頸癌的一線化療方案中[19]。在宮頸癌治療中，貝伐單抗可與VEGF 結(jié)合，關(guān)閉相應(yīng)通道，阻斷其與細(xì)胞表面受體的結(jié)合，抑制級(jí)聯(lián)反應(yīng)，減少血管生成，以此發(fā)揮抗腫瘤作用。據(jù)Sugiyama T 等[20]報(bào)道顯示，貝伐單抗聯(lián)合常規(guī)化療為可耐受方案，在宮頸癌治療中療效顯著。同時(shí)，楊華等[21]研究指出，聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期巨塊型宮頸癌效果良好，可明顯縮小腫瘤體積，提高患者的完全緩解率，且不良反應(yīng)可耐受。以上研究表明，貝伐單抗在宮頸癌治療中安全可行，該藥可通過抗VEGF 作用，抑制腫瘤血管生成，恢復(fù)腫瘤血管的通透性，降低組織間隙壓力，且安全性好，臨床價(jià)值顯著。但貝伐單抗成本較高，其應(yīng)用推廣受到較大限制[22]。在此背景下，舒尼替尼（Sunitinib）、索拉非尼（Sorafenib tosylate）、帕唑帕尼（Pazopanib）、西地尼步（Cediranib）、尼達(dá)尼布（Nintedanib）等抗血管生成藥的研究也取得了初步成果[23]。

3.2 表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑 表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）屬于跨膜糖蛋白，其家族包括EGFR/HER1、HER2、HER3 及HER4 等，具有原肌球蛋白受體激酶（tropomyosin receptor kinase，TRK）活性，可與表皮生長(zhǎng)因子結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞核內(nèi)相關(guān)基因被激活，進(jìn)而引起細(xì)胞分裂增殖[24]。據(jù)報(bào)道[25]，EGFR 在宮頸癌患者中的表達(dá)率在87.5%～100%，且EGFR 的高表達(dá)與患者低質(zhì)量反應(yīng)率及不良預(yù)后存在密切相關(guān)。由此提示，靶向抑制EGFR 是治療宮頸癌疾病的有效策略。目前，針對(duì)EGFR 的靶向抑制劑主要包括EGFR 單克隆抗體與EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）兩類，前者以西妥昔單抗（cetuximab）、曲妥珠單抗（trastuzumab）、尼妥珠單抗（Nimotuzumab）等藥物為主，后者則包括吉非替尼（gefitinib）、埃羅替尼（erlotinib）等。此類藥物可阻斷EGFR 與其配體的結(jié)合，抑制受體TRK 磷酸化，干擾腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖。其中，尼妥珠單抗為我國(guó)首個(gè)功能性腫瘤治療單克隆抗體。田淑貞等[26]研究顯示，尼妥珠單抗聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療+順鉑方案可緩解宮頸癌裸鼠腫瘤的生長(zhǎng)，延長(zhǎng)其存活時(shí)間。李璐等[27]研究指出，與單獨(dú)放療比較，西妥昔單抗聯(lián)合放射明顯降低了人宮頸鱗癌細(xì)胞核內(nèi)的EGFR 表達(dá)，且增加了腫瘤細(xì)胞對(duì)放射的敏感度，減少了宮頸鱗癌細(xì)胞的放射抵抗，有助于療效提升。但Pignata S等[28]研究發(fā)現(xiàn)，西妥昔單抗+卡鉑+紫杉醇與單純卡鉑+紫杉醇方案相比，其療效并無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，可能與患者磷脂酰肌醇3-激酶基因突變引起的耐藥性增強(qiáng)有關(guān)。總之，EGFR 抑制劑在宮頸癌治療中具有確切作用，但其臨床應(yīng)用需結(jié)合患者實(shí)際情況進(jìn)行綜合考量，以便針對(duì)性選擇藥物敏感人群，充分發(fā)揮其增效作用。

4 免疫治療

免疫系統(tǒng)在HPV 引起的癌變過程中具有重要作用，其與腫瘤的相互關(guān)系可分為清除、平衡與逃逸3 個(gè)階段[29]。在清除階段，新生腫瘤具有較強(qiáng)的免疫原性，可被宿主免疫系統(tǒng)識(shí)別進(jìn)而清除；少部分存活細(xì)胞可逃避免疫系統(tǒng)清除進(jìn)入平衡階段，但其仍可受到免疫系統(tǒng)的清除壓力，生長(zhǎng)受限；當(dāng)腫瘤基因突變累積至一定程度時(shí)，其平衡狀態(tài)被打破，進(jìn)入逃逸階段，由此引發(fā)一系列惡性表現(xiàn)。因此，機(jī)體免疫微環(huán)境與HPV 宿主細(xì)胞間的相互作用是影響宮頸癌病情進(jìn)展的關(guān)鍵因素，而保證免疫反應(yīng)的持久性及有效性是提高機(jī)體抗腫瘤作用的重要思路。

4.1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑 免疫檢查點(diǎn)（immune checkpoint，IC）是指免疫細(xì)胞上表達(dá)并調(diào)節(jié)免疫激活程度的重要節(jié)點(diǎn)，可防止T 細(xì)胞過度激活損傷機(jī)體組織，以維持自身免疫耐受，具有重要的免疫保護(hù)作用[30]。但在腫瘤細(xì)胞中，其IC 受體的表達(dá)多呈上升趨勢(shì)，可躲避免疫系統(tǒng)監(jiān)測(cè)，造成免疫反應(yīng)的負(fù)向調(diào)節(jié)。對(duì)此，臨床多采用免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）進(jìn)行治療，通過阻斷腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制，恢復(fù)效應(yīng)T 細(xì)胞功能，達(dá)到抗腫瘤目的。目前，宮頸癌的ICIs 治療靶點(diǎn)多集中在程序性細(xì)胞死亡受體-1（Programmed Cell Death-1，PD-1）與細(xì)胞毒T 淋巴細(xì)胞抗原-4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4）。其中，PD-1 抑制劑主要包括派姆單抗（pembrolizumab）、納武單抗（nivolumab）等藥物，CTLA-4 抑制劑則以伊匹單抗（ipilimumab）等藥物較為常見。彭瑾等[31]詳細(xì)記錄了宮頸癌患者術(shù)后行PD-1 單抗序貫化療的過程，該研究顯示，患者腫瘤體積明顯縮小，且未出現(xiàn)3 級(jí)及以上不良反應(yīng)。Naumann RW 等[32]研究顯示，轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者在接受納武單抗治療后，其客觀反應(yīng)率達(dá)到了26.3%，療效確切。綜合可見，ICIs 在宮頸癌治療中具有重要作用。

4.2 過繼性T 細(xì)胞治療 過繼性T 細(xì)胞治療（adoptive T-cell therapy，ACT）是將腫瘤特異性T 細(xì)胞于體外擴(kuò)增后輸至患者體內(nèi)，以殺傷腫瘤或激發(fā)免疫反應(yīng)，發(fā)揮抗腫瘤作用[33]。其中，腫瘤浸潤(rùn)T 細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）中的腫瘤特異性T 細(xì)胞明顯多于外周細(xì)胞，經(jīng)體外白介素-2 刺激后，可大量擴(kuò)增并表現(xiàn)較強(qiáng)的殺瘤效應(yīng)，現(xiàn)受到臨床的廣泛關(guān)注。Marco D 等[34]研究指出，TIL 治療宮頸癌的效果確切，但其易受到PD-1 的影響，降低其對(duì)PD-1 信號(hào)的敏感性，可能會(huì)改善臨床結(jié)局。此方案在宮頸癌治療中尚處于初步階段，其應(yīng)用值得進(jìn)一步深入研究。

5 總結(jié)

非手術(shù)方案為中晚期宮頸癌的主要治療方式，現(xiàn)以放療、化療、靶向治療及免疫治療最為常見。其中放、化療一直是臨床公認(rèn)的基本治療手段，二者多聯(lián)合應(yīng)用。隨著醫(yī)療水平的不斷提升，其應(yīng)用技術(shù)逐漸優(yōu)化、可用藥物日益豐富，為中晚期宮頸癌的基礎(chǔ)治療提供了良好保障。靶向治療與免疫治療屬于現(xiàn)代化生物治療領(lǐng)域，可通過促癌信號(hào)的靶向阻斷及免疫環(huán)境的正向調(diào)節(jié)發(fā)揮抗腫瘤作用，在宮頸癌治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。在此基礎(chǔ)上，臨床需依據(jù)腫瘤分期合理選擇治療手段，取長(zhǎng)補(bǔ)短，保證療效的同時(shí)最大程度減少患者的不良反應(yīng)，以改善中晚期宮頸癌患者的預(yù)后，使其臨床獲益。