侖伐替尼聯(lián)合信迪利單抗二線治療肝內(nèi)膽管癌的效果和安全性

丁曉燕， 孫 巍， 申燕軍， 滕 穎， 許雅文， 李文東， 陳京龍

北京地壇醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科， 北京 100015

肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC)是一種惡性程度較高的腫瘤，雖然目前相對比較少見，但發(fā)病率及病死率在全球范圍內(nèi)均呈逐年上升趨勢[1-2]。手術切除是治療ICC重要的治療方式，但由于其早期癥狀不典型，患者在初診時往往已喪失手術切除機會，即使患者接受根治性切除，其術后復發(fā)率高達70%[3]。聯(lián)合化療是中晚期ICC標準一線治療方式，方案主要為吉西他濱或氟尿嘧啶為基礎的聯(lián)合治療方案[4-5]。但吉西他濱聯(lián)合順鉑(GP方案)作為標準一線方案中位無進展生存時間(median progress-free survival, mPFS)亦僅僅只有8.0個月，患者不可避免要接受后線治療。

目前ICC的二線治療缺乏有效的治療方案，雖然 ABC-06研究提示mFOLFOX方案相較于最佳支持治療可以改善一線GP方案失敗后膽道癌患者的一年生存率，但總生存時間(overall survival, OS)改善卻不明顯(6.2個月vs 5.3個月)，而且在亞組分析中ICC組結果類似[6]。近年來隨著免疫治療的興起，免疫檢查點抑制劑在ICC中也逐步被探索應用，免疫檢查點抑制劑聯(lián)合侖伐替尼已在肝細胞癌中展現(xiàn)了優(yōu)秀的應用前景[7-8]，其中程序性細胞死亡蛋白-1(programmed death-1, PD-1)抑制劑信迪利單抗已被廣泛用于肝癌治療。這種具有潛力的聯(lián)合治療方案在ICC中研究尚不充分，因此本研究旨在探討信迪利單抗聯(lián)合侖伐替尼對后線治療晚期ICC的效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2019年10月31日—2021年10月31日本院收入的使用信迪利單抗和侖伐替尼治療的術后轉(zhuǎn)移性或無法手術的ICC患者的病例資料，進行電話隨訪及病例資料收集。患者在接受治療前已被充分告知臨床獲益及不良反應。納入標準: (1)病理診斷為ICC；(2)無法手術根治；(3)一線化療無法耐受或進展的患者；(4)具有實體瘤評價標準(RECISIT)1.1要求的可測量病灶；(5)臨床及隨訪資料完整。分期采用American Joint Committee on Cancer (AJCC) 分期第8版標準[9]。排除標準：(1)心肺或肝腎功能衰竭；(2)伴隨嚴重或致命性并發(fā)癥；(3)PD-1抑制劑或侖伐替尼使用禁忌。

1.2 方法 系統(tǒng)性治療：根據(jù)患者體質(zhì)量予以侖伐替尼口服( ≥60 kg，12 mg；<60 kg，8 mg)，1 次/d。信迪利單抗注射液 200 mg，每 3 周 1 次。

1.3 觀察終點 主要觀察終點為疾病進展時間(time to progress，TTP)，次要觀察終點為OS，疾病客觀緩解率(objective response rate，ORR)，疾病控制率(disease control rate，DCR)和不良事件發(fā)生率。ORR=[完全緩解(complete response，CR)+部分緩解(partial response，PR)]/總病例數(shù)；DCR=[CR+PR+疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)]/總病例數(shù)。參考不良事件通用術語標準(CTCAE)v4. 03觀察治療的不良反應并評估。

1.4 隨訪和療效評估 治療期間每2～3個月行腹部增強MRI或CT及胸部增強CT檢查等，采用 RECIST 1.1療效評價標準[10]。 患者治療后每3周進行1次安全性隨訪，隨訪內(nèi)容包括血壓、體質(zhì)量、不良反應(皮疹、疲勞、食欲下降、惡心、 嘔吐、腹瀉等) 及血尿常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能化驗結果。出院后采用電話、微信及門診復查等方式進行。終點為患者死亡或2021年12月31日。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料用中位數(shù)(最小值～最大值)表示。Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間差異采用log-rank檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 本研究共入組患者27例，基線資料和治療情況見表1。肝功能分級均為Child-Pugh A 級。27例患者中術后轉(zhuǎn)移7例，其中單純遠處淋巴結轉(zhuǎn)移4例，骨轉(zhuǎn)移并肺轉(zhuǎn)移1例，肺轉(zhuǎn)移合并淋巴結轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移2例；初始無法手術的局部晚期、晚期ICC 20例(Ⅱ期3例，ⅢB期1例，Ⅳ期16例)；21例有淋巴結轉(zhuǎn)移(包括腹膜后淋巴結、肝門部淋巴結、縱隔淋巴結和鎖骨上淋巴結)，13例患者有淋巴結以外的遠處轉(zhuǎn)移(肺轉(zhuǎn)移9例，骨轉(zhuǎn)移6例，脾臟轉(zhuǎn)移1例，腎臟轉(zhuǎn)移1例，腹膜轉(zhuǎn)移1例)。27例患者中，因肝硬化采用一線替吉奧方案無法耐受4例，1例無法耐受吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑，其余吉西他濱聯(lián)合注射用紫杉醇(白蛋白結合型)2例、吉西他濱聯(lián)合順鉑方案4例、單藥替吉奧16例一線治療后進展。13例患者在一線化療間期聯(lián)合TACE(肝動脈化療栓塞術)。

2.2 臨床療效(ORR和DCR) 根據(jù)RECIST 1.1療效評價標準，27例患者中1例(3.7%)療效達CR，10例(37.0%)腫瘤明顯縮小達PR，8例(29.6%)腫瘤穩(wěn)定SD，8例(29.6%)患者疾病進展(PD)。ORR為40.7%，DCR為70.4%。2例患者在腫瘤治療達PR后行根治性手術。腫瘤治療效果瀑布圖見圖1。

圖1 腫瘤治療效果瀑布圖

表1 患者基線特征和治療情況Table 1 Patients’ baseline characteristics and treatment

2.3 臨床療效(TTP和OS) 截止2021年12月31日，19例(70.4%)患者為PD，中位TTP為5.5個月(95%CI：1.7～9.3)(圖2a)。合并淋巴結轉(zhuǎn)移的患者中位TTP[4.5個月(95%CI：1.8～7.2)]與無淋巴結轉(zhuǎn)移患者(18.8個月)比較顯著縮短(P=0.035)(圖2b)。獲得疾病緩解的患者，中位TTP顯著延長[11.6個月(95%CI：5.6～17.6) vs 2.8個月(95%CI：1.8～3.8)，P<0.001](圖2c)。

注：a,全組人群；b,是否合并淋巴結轉(zhuǎn)移的患者；c,不同腫瘤治療效果的患者。

13例(48.1%)患者因疾病死亡，中位OS為11.2個月(95%CI：5.0～17.4)(圖3a)。合并淋巴結轉(zhuǎn)移的患者中位OS有縮短趨勢[9.6個月(7.9～11.3) vs 21.9個月(95%CI：0～44.9)，P=0.053](圖3b)，疾病獲得緩解的患者中位OS顯著延長[16.6個月(95%CI：9.0～24.2)vs 6.9個月(95%CI：3.6～10.2)，P=0.011](圖3c)。

2.4 不良事件 27例患者中有66.7%(18例)發(fā)生了不同程度的不良事件，40.7%(11例)出現(xiàn)了≥3的不良事件。常見不良反應見表2。ALT和AST升高分別為12例(44.4%)，1例為Ⅳ度，診斷為免疫相關性肝臟毒性，經(jīng)激素治療后緩解無后遺癥，導致信迪利單抗永久性停藥；高血壓10例(37.0%)，其中Ⅲ度高血壓3例，予以鈣通道拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑聯(lián)合降壓治療；總膽紅素升高和直接膽紅素升高8例(29.6%)，1例為Ⅳ度，考慮與疾病進展有關；嚴重不良事件除以上外，還有感染4例，考慮均與TACE治療相關，6例患者因Ⅳ度轉(zhuǎn)氨酶升高，感染和Ⅲ度血小板下降藥物暫停。這些嚴重不良事件均緩解且無后遺癥。

注：a，全組人群；b,是否合并淋巴結轉(zhuǎn)移的患者；c,不同腫瘤治療效果患者。

3 討論

迄今為止手術切除依然是根治ICC的最佳方式[3]，但多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已是中晚期，無手術切除機會[11]。令人遺憾的是一線化療方案失敗的患者目前沒有推薦的標準二線治療方案。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、成纖維細胞生長因子受體4和血小板衍生生長因子受體(platelet derived growth factor receptor, PDGFR)在ICC患者中往往高表達，而且與預后不佳有相關性[12-14]，侖伐替尼是一種口服多激酶抑制劑(multikinase inhibitor, TKI)，靶向作用于VEGF受體、FGFRs、PDGFRα、RET和KIT[15]，既往研究[16]顯示,侖伐替尼可通過抗血管生成作用增強腫瘤微環(huán)境中T淋巴細胞的抗腫瘤活性,從而增強了抗程序性死亡受體1(programmed death-1, PD-1)及其配體(programmed death ligand-1, PD-L1)抗體的抗腫瘤作用。侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑已經(jīng)在肝細胞癌等瘤種中顯示出很好的應用前景[17]，但這種治療方式目前尚未被批準用于ICC。本研究結果表明，侖伐替尼+信迪利單抗注射液二線治療晚期ICC可能提供強大的抗腫瘤作用，并允許部分患者實現(xiàn)降期和手術治療。

表2 常見不良反應及發(fā)生率Table 2 Common adverse events and frequency

療效方面，本研究DCR為70.4%，ORR為40.7%，中位TTP為5.5個月，中位OS為11.2月。ABC-06是一項針對一線治療失敗膽道癌的研究[6]，對比了單獨積極支持治療和FOLFOX方案聯(lián)合積極支持治療；盡管FOLFOX方案組1年OS率較單獨支持治療組有所提高(11.4% vs 25.9%)，但無統(tǒng)計學差異，且中位OS并無明顯改善；提示二線化療無法改善晚期膽道癌的預后，亟需探討其他的治療方案。一項應用侖伐替尼二線治療不可切除膽道癌的2期臨床研究顯示ORR為11.5%(95%CI: 3.2%～27.2%)；3例(11.5%)患者PR，19例(73.1%)患者為SD。PFS為3.19個月(95%CI: 2.79～7.23)[18]，提示二線單藥侖伐替尼針對晚期膽道癌有一定的療效。此外，KEYNOTE-158研究[19]納入了104例不可切除或轉(zhuǎn)移性膽道癌，單藥帕博利珠單抗治療的 ORR為5.8%，mPFS為2.0個月，mOS為9.1個月。另一項前瞻性研究[20]應用納武利尤單抗治療45例難治性轉(zhuǎn)移性膽道癌，結果顯示ORR為22%，mPFS為3.77個月，mOS為10.33個月。兩項PD-1抑制劑單藥的研究提示晚期膽道癌使用PD-1抑制劑的潛在前景。上述研究結果顯示無論是單藥TKI還是單藥PD-1抑制劑有效率均較低，本研究中ORR高達40.7%，但是鑒于本研究樣本量少、腫瘤基線狀態(tài)和腫瘤類型不一致，對于療效數(shù)據(jù)尚需謹慎解讀。Lin等[21]一項關于侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療難治性膽道癌的ORR為25%、DCR為78.1%、mPFS及mOS分別為4.9個月(95%CI: 4.7～5.2)、11.0個月(95%CI: 9.6～12.3)。該研究的總體PFS、OS與本研究大體類似，ORR結果略低于本研究，分析原因可能為采用了不同的PD-1抑制劑，且腫瘤類型和腫瘤基線狀態(tài)不一致。有關侖伐替尼和PD-1抑制劑協(xié)同增敏的機制，主要在于侖伐替尼不僅自身具有抗腫瘤活性，還能通過減少腫瘤微環(huán)境中的腫瘤相關巨噬細胞，增加CD8+T淋巴細胞的數(shù)目、增強CD8+T淋巴細胞分泌IFNγ和顆粒酶B的活性，從而減輕腫瘤免疫抑制的微環(huán)境[22]。

當然對于存在微衛(wèi)星不穩(wěn)定/錯配修缺陷的膽道癌，單藥PD-1抑制劑可能具有更好的效果，KEYNOTE-158研究[19]后續(xù)分析顯示，單藥帕博利珠單抗治療上述人群的ORR可達到40.9%，mPFS為4.2個月。但是二代NGS測序并未納入醫(yī)保，費用高，尚需尋找經(jīng)濟、實惠的預測靶免聯(lián)合治療ICC療效的生物標志物。

安全性方面，本研究顯示侖伐替尼聯(lián)合信迪利單抗注射液總體耐受性良好，66.7%的患者存在不良事件，沒有治療相關的死亡；其中40.7%的患者出現(xiàn)3級及以上的不良事件，僅1例診斷為免疫相關性肝毒性，略低于既往靶向免疫聯(lián)合治療膽道惡性腫瘤結果，Lin等[21]研究顯示100%的患者經(jīng)歷了不良事件, 59.3%的患者經(jīng)歷了≥3級不良事件，略高于本研究，一項應用侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑一線治療不可切除膽道惡性腫瘤的研究[23]顯示不良事件發(fā)生率為84.2%、其中≥3級不良事件發(fā)生率為34.2%，與本研究類似。本研究最常見不良反應為乏力、高血壓、膽紅素升高及腹瀉等，與既往研究[21,23]結果類似；本研究觀察到1例3級及以上免疫相關不良事件，為Ⅳ度免疫性肝炎，經(jīng)激素治療后好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)后遺癥?？偟膩碚f，侖伐替尼+信迪利單抗注射液的聯(lián)合治療方案耐受性良好，所有毒性都在可控范圍內(nèi)。

綜上所述，侖伐替尼聯(lián)合信迪利單抗注射液二線治療ICC具有良好的有效性及安全性，但本研究為回顧性研究且納入病例數(shù)較少，后續(xù)仍需大樣本、前瞻性隨機對照試驗來進一步評價ICC的二線聯(lián)合治療方式。

倫理學聲明:本研究方案經(jīng)由北京地壇醫(yī)院倫理委員會審批，批號為京地倫科字(2021)-043號(2021-12-23)，所納入患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻聲明：丁曉燕、陳京龍負責課題設計，資料分析， 撰寫論文; 孫巍、申燕軍、滕穎、丁曉燕、許雅文、李文東參與收集數(shù)據(jù)，修改論文; 陳京龍負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。