南疆地區膽囊結石與代謝綜合征的關聯性分析

多小勇， 張示杰， 張宏偉， 楊 婧， 王文強， 余林知， 張寶財， 卓怡呈，賈云超， 彭 妍， 胡 帥

1 石河子大學醫學院第一附屬醫院 肝膽外科， 新疆 石河子 832008； 2 石河子大學醫學院， 新疆 石河子 832008

膽囊結石(gfallstone，GS)全球成人患病率為10%～20%[1]，超過20%的GS患者會出現膽道絞痛或GS相關并發癥，這些并發癥不僅增加了醫療費用，甚至可能威脅生命[2]。代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)的發生與一系列主要心血管危險因素和代謝異常有關，包括空腹血糖受損、葡萄糖不耐受或糖尿病、胰島素抵抗、促動脈粥樣硬化性血脂異常(即TG水平升高和HDL-C降低)、動脈高血壓與中心性和全身性肥胖[3-4]。關于GS與MS是否相關，不同研究結果存在差異[5-6]，新疆南疆地區是GS及MS的高發區域，患病率明顯高于全國平均水平[7]。李衛東[8]對新疆地區GS的研究顯示，新疆南疆地區GS患病率為17.5%，高于北疆地區13.5%，南疆地區GS患病率明顯高于全國平均水平。龐鴻瑞等[9]研究結果顯示，新疆哈薩克族、維吾爾族和漢族60歲及以上老年人MS粗患病率分別為44.3%、28.3%、37.5%，新疆3個民族老年人群MS患病率在全國處于較高水平。但關于南疆地區GS與MS的相關性，本地區尚未有相關研究報道，故本研究通過病例對照的方法探討南疆地區GS與MS的相關性，為南疆地區GS的預防及診療提供相關理論依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2014年3月—2019年3月在新疆生產建設兵團第一師醫院、第二師庫爾勒醫院、新疆生產建設兵團第三師醫院就診的GS患者(經超聲、CT/核磁診斷)作為病例組。病例組納入標準：(1)年齡在18周歲及以上；(2)經超聲、CT、MRI診斷確診為GS，且無膽總管結石。病例組排除標準：(1)GS診斷不明確者，疑似存在膽囊息肉、膽囊癌等膽囊病變者；(2)慢性腎臟疾病；(3)一般情況、病史、身高、體質量、血壓、TG、HDL-C、血糖資料不全的患者；(4)有影響膽囊功能的藥物服用史；(5)血液系統疾病患者；(6)有嚴重肝功能異常者；(7)胃腸道手術史患者；(8)長期腸外營養者。選取同時期于三師五十一團醫院體檢人群作為對照組。對照組納入標準：(1)年齡≥18歲；(2)經超聲或CT、磁共振證實無GS且無膽總管結石者；(3)體檢者膽紅素和谷丙轉氨酶、腎功能指標處于正常范圍；(4)無影響血脂水平的疾病，如無內分泌系統疾病、慢性腎臟疾病、甲狀腺疾病、動脈粥樣硬化癥；(5)1個月內未服用影響血脂、血糖水平的藥物。

1.2 研究方法 自制GS臨床資料調查表，采取病案回顧和電話回訪的方法進行調查。調查項目包括姓名、性別、年齡、民族、身高、體質量、血壓、血糖、血脂等相關資料。

1.3 MS診斷標準 具備以下4項組分的3項或3項以上可診斷為MS[10]。(1)超重和/或肥胖：BMI≥25.0 kg/m2；(2)高血糖：空腹血糖≥6.1 mmol/L和/或餐后2 h血糖≥7.8 mmol/L，或診斷為糖尿病正在治療者；(3)高血壓：血壓≥140/90 mmHg和/或確診高血壓病正在治療者；(4)血脂紊亂：TG≥1.7 mmol/L和/或HDL-C男<0.9 mmol/L，女<1.0 mmol/L。

2 結果

2.1 研究人群的基線特征 共收集GS患者1140例作為病例組，按年齡、性別進行一比一配對，最終選取1140例體檢者作為對照組。病例組與對照組的年齡、性別、TG、收縮壓及LDL-C比較，差異均無統計學意義(P值均>0.05)。而病例組的BMI、FPG、舒張壓均高于對照組(P值均<0.05)，TC、HDL-C均低于對照組(P值均<0.05)(表1)。

2.2 MS與GS的關聯性分析 以非MS人群為參照組進行單因素分析，顯示MS是GS的危險因素(OR=2.28,95%CI: 1.83～2.85)。對年齡、性別、TC、LDL-C進行調整后顯示，MS仍是GS的危險因素(OR=2.33，95%CI:1.86～2.92)。

2.3 代謝異常組分與GS的關聯表 單因素分析表明，MS的相關組分均會增加GS的發生風險，并且血糖與GS的關聯程度最強(OR=2.91，95%CI：2.33～3.62)。在多因素調整后，MS的相關組分仍會增加GS的發病風險(表2)。

表1 研究人群的基線特征Table 1 Baseline characteristics of the study population

表2 各代謝異常組分與GS的關聯性分析Table 2 Correlation analysis of metabolic abnormalcomponents and GS

2.4 代謝異常聚集數目與GS的關聯 單因素分析顯示，隨著代謝異常組分的增加，GS的患病風險逐漸增加。經多因素調整后顯示，隨著代謝異常組分的增加，GS的患病風險仍呈現逐漸增加趨勢，其中具有≥3個MS組分異常者患GS的風險為各組分均正常者的3倍以上(表3)。

表3 代謝異常聚集數目與GS的關聯性分析Table 3 Correlation analysis of metabolic abnormalaggregation number and GS

2.5 MS各組分間的相乘交互作用 表3顯示，血壓、BMI、血脂和血糖都是GS的獨立危險因素，進一步分析MS組分間是否對GS的發病風險存在交互作用，因此，進行了4個指標之間的交互作用分析，結果顯示，血糖、BMI、血壓、血脂兩兩之間并未出現相乘交互作用(表4)。

2.6 MS各組分間的相加交互作用 進一步計算評價MS組分間的相加交互作用三個指標RERI、AP 和 SI，發現血壓、BMI、血脂和血糖兩兩之間均不存在相加交互作用。在調整了性別、年齡、LDL-C、TC后，以上組分間均不存在相加交互作用(表5)。

3 討論

本研究結果發現，MS與GS的患病密切相關；隨MS組分異常數目的增加，GS的患病風險呈上升趨勢；MS各組分之間對于GS的患病不存在相加或相乘交互作用。本研究結果表明MS的各組分血壓、血糖、血脂、BMI與GS密切相關，這與Zhu等[2]一項長達6年的大規模隊列研究結果相一致。也有研究[12-13]認為GS可能是MS的組成部分,該研究進一步發現GS的患病風險隨著MS異常組分數目的增加而增加，呈現組分聚集效應，這與本研究結果相一致，這一提示說明GS可能發生在MS之后[6]，但其具體機制有待進一步研究。

本研究表明BMI是GS的危險因素，與既往研究[1-2,14]結果一致。Littlefield等[14]研究表明肥胖人群(BMI≥28.0 kg/m2)GS的10年累積發病風險為18.4%，而超重人群(BMI≥24.0 kg/m2)GS的10年累積發病風險為10.9%。

先前的研究結果表明血糖與GS的發生密切相關[15-17]，本次研究結果也證實了這一點。在中國臺灣進行的一項為期8年的前瞻性隊列研究[18]觀察到糖尿病患者GS疾病的發病風險增加。一項Meta分析[19]顯示，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者發生GS的風險總體增加56%。一項涉及400多萬糖尿病患者的橫斷面研究[20]也發現，2型糖尿病患者GS的風險增加。可能的機制是肝臟胰島素抵抗能夠直接促進膽固醇膽結石的形成[21]。其次，高血糖患者往往伴有自主神經功能異常，影響胃腸道功能，降低膽囊收縮，并可影響膽囊運動，促使膽汁變得黏稠，進而引起GS[22-23]。

表4 MS各組分間的相乘交互作用Table 4 Multiplicative interactions between MS components

本研究顯示，高血壓與GS的發生密切相關，其機制可能是高血壓患者有更多的交感神經活動，容易抑制腸道運動，從而導致GS[24]。此外，舒張壓與GS關系較密切，這與中國臺灣的一項研究[25]一致，但病例組與對照組的收縮壓無明顯統計學差異，這與以往的研究[26]不符，考慮可能是由于對照組人群為高血壓病高發區，人群中高血壓患病率明顯較高。

本研究發現血脂與GS的發生密切相關，這與Wang等[27]的一項涉及兩百多萬的病例對照研究相一致。我國一項橫斷面研究[26]表明，HDL-C與GS的發生沒有關聯。來自韓國的一項研究[28]也表明血脂各組分均與GS的發生無關。但一些研究[12，29-30]表明低HDL-C是GS事件的一個危險因素，本研究也得出了這個結論。這可能是由于高HDL-C對TC的合成有抑制作用，從而對GS的發生有預防作用。膽道TC主要來源于HDL-C,低HDL-C與胰島素抵抗有關[31-32]，這可能增強HDL-C顆粒的分解代謝能力，從而增加膽道TC的分泌率[26，29]，導致GS的發生。一項瑞典的研究[33]發現，TG與GS無明顯關系，與本研究相一致。但也有報道[32]顯示TG過飽和導致膽囊收縮運動減少，進而導致GS的形成。故TG與GS的相關性仍需進一步研究。

表5 MS各組分間的相加交互作用Table 5 Additive interactions between MS components

本研究結果顯示，當多個MS組分異常指標同時存在時，由MS導致的GS的患病風險并不大于MS各組分之和，即血壓、BMI、血糖、TG和HDL-C等代謝異常指標對于GS的患病風險只是為各自的獨立作用。出現以上現象可能的原因是MS組分間有共同的生理基礎，比如胰島素抵抗、炎癥反應、中心型肥胖，它們之間互相關聯導致MS不能獨立于各個組分產生額外的GS風險。

綜上所述，通過探索GS與MS的關系，對于GS的治療及預防具有重要意義。當然，本研究尚存在一定的局限性，該研究為橫斷面研究，GS與MS的關系還有待于前瞻性研究來進一步證實。

倫理學聲明：本研究于2020年8月29日通過石河子大學醫學院第一附屬醫院倫理委員會審批，批號：KJ2019-148-01。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：多小勇負責課題設計，撰寫論文；張寶財、卓怡呈負責資料分析；賈云超、胡帥、彭妍參與收集數據，張宏偉、楊婧修改論文；王文強、余林知負責擬定寫作思路，張示杰指導撰寫文章并最后定稿。