酒精性肝硬化患者貧血特征分析

閆 旭， 王文靜， 趙丹彤

首都醫科大學附屬北京佑安醫院 臨床檢驗中心， 北京 100069

肝硬化是各種慢性肝病進展至以肝臟彌漫性纖維化、假小葉形成、肝內外血管增殖為特征的病理階段，其臨床特征是肝細胞功能障礙、門靜脈高壓癥及其所導致的多種并發癥[1-2]。乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝病和非酒精性(代謝相關性)脂肪性肝病是肝硬化的主要病因。研究[3]表明，近10～15年，我國病毒性肝炎肝硬化在住院患者中所占比例逐年降低，而酒精性肝硬化和其他原因肝硬化患者所占比例逐年增加。

酒精性肝病(ALD)是由于長期大量飲酒導致的肝臟疾病，初期通常表現為脂肪肝，進而可發展成肝炎、肝纖維化、肝硬化甚至肝癌。嚴重酗酒時可誘發廣泛肝細胞壞死，甚至引起肝衰竭[4]。肝硬化患者由于脾功能亢進、急慢性消化道失血，鐵、葉酸、維生素B12吸收不良等因素可導致貧血。同時，乙醇對造血功能有多種病理作用，它直接損害紅細胞前體、干擾肝臟葉酸代謝及血紅蛋白生成，從而導致慢性酗酒者的貧血狀態[5]。本研究旨在探討酒精性肝硬化患者貧血的實驗室及臨床特征，了解此類患者貧血特點。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集本院2020年12月—2021年5月進行網織紅細胞及全血細胞分析檢測且貧血的住院患者臨床資料，從中篩選出院診斷為酒精性肝硬化的患者作為研究對象。納入標準：(1)酒精性肝硬化的診斷符合《酒精性肝病防治指南(2018更新版)》[4]，包括：長期(>5年)的飲酒史，乙醇攝入量男性≥40 g/d、女性≥20 g/d或2周內有80 g/d的大量飲酒史；(2)伴有右上腹脹痛、乏力、黃疸，嚴重者存在蜘蛛痣和肝掌；(3)肝功能異常，經B 超和CT等影像學檢查有典型的肝硬化表現。排除標準：(1)嗜肝病毒現癥感染、藥物和中毒性肝損傷、自身免疫性肝病；(2)現癥及既往上消化道出血患者、既往輸血患者予以排除。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料 收集患者臨床資料，包括年齡、性別、臨床癥狀(脾大和/或脾功能亢進、食管胃底靜脈曲張、上消化道出血、腹水和/或腹腔感染、肝性腦病)、出院診斷結果。

1.2.2 實驗室檢查 收集患者入院時未經系統治療前全血細胞分析及網織紅細胞血紅蛋白含量(Ret-He)檢測、生化檢測結果。全血細胞分析及Ret-He檢測采用Sysmex XN 系列血液分析系統進行檢測，記錄血紅蛋白(Hb)、Ret-He、平均紅細胞體積(MCV)、平均紅細胞血紅蛋白含量(MCH)、平均紅細胞血紅蛋白濃度(MCHC)結果；生化項目采用SIEMENS Aptio Automation全自動樣品處理系統進行檢測，記錄ALT、AST、總鐵結合力(TIBC)、未飽和鐵結合力(UIBC)結果。計算血清鐵(SI)=TIBC-UIBC、轉鐵蛋白飽和度(TS)(%)= SI/TIBC×100%。

1.2.3 貧血診斷標準及分組依據 根據國內血液病診斷及療效標準(第4版)[6]，分別以貧血的嚴重程度、貧血的細胞形態學分類為依據，對患者貧血特征進行組間比較。國內標準按單位容積血液內Hb水平低于正常參考值95%可信區間的下限作為貧血的診斷依據，具體為：成年男性Hb<120 g/L，成年女性<110 g/L。貧血嚴重程度的Hb標準如下：輕度貧血(男性90～120 g/L或女性110 g/L)、中度貧血(61～90 g/L)、重度貧血(31～60 g/L)。貧血的形態學分類診斷標準：大細胞性貧血MCV>100 fL，MCH>34 pg，MCHC 320～360 g/L；正常細胞性貧血MCV 80～100 fL，MCH 27～34 pg，MCHC 320～360 g/L；單純小細胞性貧血MCV<80 fL，MCH<27 pg，MCHC 320～360 g/L；小細胞低色素性貧血MCV<80 fL，MCH<27 pg，MCHC<320 g/L。由于Ret-He不受炎癥性疾病影響，以29.00 pg為臨界值判斷患者是否存在缺鐵性貧血(iron deficiency anemia，IDA)并進行組間比較[6]。

2 結果

2.1 一般資料 共納入106例患者，男性103例，平均年齡(55.07±10.18)歲，平均Hb(87.16±18.55)g/L，輕度貧血49例、中度貧血49例、重度貧血8例；Ret-He≤29 pg者33例，>29 pg者73例；TIBC為38(13～67)μmol/L，UIBC為24(1～62)μmol/L，均低于參考范圍下限；ALT、AST、AST/ALT、MCV、MCHC、SI、TS結果均在參考范圍內。根據貧血的細胞形態學分類標準，大細胞性貧血46例、正常細胞性貧血34例、單純小細胞性貧血2例、小細胞低色素性貧血24例。肝硬化并發癥：腹水和/或腹腔感染87例、脾大和/或脾功能亢進82例、食管胃底靜脈曲張65例、肝性腦病31例(表1)。

2.2 不同貧血分類標準酒精性肝硬化貧血患者實驗室及臨床特征比較 以單位容積血液內Hb水平作為貧血診斷依據，將患者分為輕度貧血組(49例)、中/重度貧血組(57例)。由于重度貧血患者例數少(8例)，故將其與中度貧血組合并分析。輕度貧血組Ret-He、MCV、MCH、MCHC、SI、TS明顯高于中/重度貧血組(P值均<0.05)；Ret-He>29 pg比例、正常細胞性貧血比例均明顯高于中/重度貧血組(P值均<0.05)。UIBC、小細胞低色素性貧血比例均明顯低于中/重度貧血組(P值均<0.05)。其余指標兩組比較差異均無統計學意義(P值均>0.05)(表2)。

根據貧血細胞形態學分類標準，大細胞性貧血46例(43.4%)、正常細胞性貧血34例(32.1%)，單純小細胞性貧血和小細胞低色素性貧血分別為2例(1.9%)和24例(22.6%)，由于單純小細胞性貧血組樣本例數少，且形態學歸屬為小細胞性貧血，故將該組與小細胞低色素性貧血組合并為小細胞性貧血組與前兩組進行比較。大細胞性貧血組ALT、Hb、腹水和/或腹腔感染比例均高于小細胞性貧血組(Pc值均<0.05)，而重度貧血比例、食管胃底靜脈曲張比例明顯低于小細胞性貧血組(Pc值均<0.05)；大細胞性貧血組AST、AST/ALT明顯高于其他兩組(Pc值均<0.05)；小細胞性貧血組輕度貧血比例明顯低于其他兩組，而中度貧血比例明顯高于正常細胞性貧血組(Pc值均<0.05)。大細胞性貧血組Ret-He、MCV、MCH、MCHC、SI、TS明顯高于其他兩組(Pc值均<0.05)，而TIBC、UIBC明顯低于其他兩組(Pc值均<0.05)。其余指標組間比較差異均無統計學意義(P值均>0.05)(表2)。

表1 酒精性肝硬化貧血患者一般情況、實驗室指標及臨床特征Table 1 Demographic, laboratory data, and clinical featuresof patients with alcoholic liver cirrhosis and anemia

由于ALD患者病情復雜，常合并各種感染、炎癥、乙醇中毒等情況，根據國內血液病診斷及療效標準(第4版)[6]，采用不易受上述病理因素影響的鐵參數Ret-He，以29.00 pg為臨界值判斷患者是否伴有鐵缺乏。Ret-He≤29.00 pg患者組33例(31.1%)，對照組(Ret-He>29.00 pg)73例(68.9%)。Ret-He≤29.00 pg組患者Hb、MCV、MCH、MCHC、SI、TS、輕度貧血比例、大細胞性貧血比例、腹水和/或腹腔感染比例均明顯低于對照組(P值均<0.05)，而UIBC、小細胞低色素性貧血比例、食管胃底靜脈曲張比例均明顯高于對照組(P值均<0.05)。其余指標兩組比較差異均無統計學意義(P值均>0.05)(表2)。

2.3 不同貧血分類標準與酒精性肝硬化貧血患者實驗室指標及臨床特征相關性 分別以貧血嚴重程度、貧血的細胞形態學分類及Ret-He≤29 pg判斷鐵缺乏為自變量，與性別、年齡、實驗室檢測指標和常見門靜脈高壓癥進行相關性分析，發現Ret-He、MCV、MCH、MCHC、UIBC、SI、TS與貧血的嚴重程度相關；ALT、AST、AST/ALT、Hb、Ret-He、TIBC、UIBC、SI、TS及食管胃底靜脈曲張、腹水和/或腹腔感染與貧血的細胞形態學分類相關；以Ret-He≤29 pg為標準判斷鐵缺乏，AST、ALT、Hb、Ret-He、MCV、MCH、MCHC、TIBC、UIBC、SI、TS及食管胃底靜脈曲張、腹水和/或腹腔感染與鐵缺乏相關(P值均<0.05)(表3)。

3 討論

肝硬化給許多國家帶來了沉重的衛生經濟負擔，在我國，乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝病及非酒精性脂肪性肝病是肝硬化的主要病因，其中酒精性及非酒精性脂肪性肝病所致的肝硬化所占比例逐漸增加，ALD已成為我國最主要的慢性肝病之一[7-10]。前期，筆者采用文中的研究方法對本院2020年12月—2021年2月的患者數據統計發現，201例肝功能異常貧血患者中ALD為59例，占比29.4%，其中57例為酒精性肝硬化患者。乙醇除了對肝細胞有毒性作用，對造血系統也有多種病理作用，對紅細胞系統的影響導致紅細胞生成受損伴巨幼紅細胞形成下葉酸缺乏導致的成熟障礙、酒精誘導鐵代謝障礙和慢性酗酒者的貧血狀態。

由于現癥及既往上消化道出血、輸血史對酒精性肝硬化患者貧血特征可能產生干擾，故現癥及既往上消化道出血患者、既往輸血患者予以排除。本研究對象主要為中老年男性(97.2%)，貧血以輕度(46.2%)、中度(46.2%)為主；患者存在一種或多種肝硬化并發癥，以腹水和/或腹腔感染(82.1%)、脾大和/或脾功能亢進(77.4%)為主。TIBC、UIBC水平均低于參考范圍下限。以Ret-He≤29 pg作為判斷鐵缺乏的標準，31.1%的患者存在鐵缺乏。以MCV、MCH、MCHC為標準的貧血細胞形態學分類提示，常見的貧血細胞形態依次為大細胞性貧血(43.4%)、正常細胞性貧血(32.1%)和小細胞低色素性貧血(22.6%)，單純小細胞性貧血(1.9%)罕見，與國內報道[11]一致。

表3 不同貧血分類標準與酒精性肝硬化貧血患者實驗室指標及臨床特征相關性Table 3 Correlation of different classification criteria for anemia with laboratory parameters and clinical features in alcoholicliver cirrhosis patients with anemia

通過對不同貧血嚴重程度患者實驗室及臨床特征比較發現，中/重度貧血患者伴鐵缺乏的比例明顯高于輕度貧血者，而SI、TS水平明顯低于輕度貧血患者。本研究中，輕度貧血患者MCV、MCH、MCHC明顯高于中/重度貧血患者，小細胞低色素性貧血在中/重度貧血患者中常見，在輕度貧血患者中少見。通常認為，肝硬化時SI正?；蛟谡Ｋ揭韵拢琓S降低可見于IDA。MCHC降低主要見于小細胞低色素性貧血，而IDA的紅細胞形態學特征為小細胞低色素性，從而推測隨著貧血程度的加深，IDA的發生率增加。

從貧血形態學分類角度分析，患者以大細胞性貧血(43.4%)和正常細胞性貧血(32.1%)為主，小細胞性貧血占22.6%。輕度貧血主要分布于大細胞性貧血和正常細胞性貧血患者，而重度貧血在小細胞性貧血患者中更常見。由于本研究對象均為住院酒精性肝硬化貧血患者，存在多種肝硬化并發癥，而單純性IDA的診斷指標，如SI、TIBC、血清鐵蛋白等參數會受到合并癥的影響，不能正確反映缺鐵。Ret-He測定簡便、快捷、特異，不受炎癥性疾病影響，根據國內《血液病診斷及療效標準》(第4版)[6]，以29.00 pg為臨界值，其診斷IDA的靈敏度、特異性分別為90.7%和88.3%，因此本研究以Ret-He≤29.00 pg為標準診斷鐵缺乏。本研究有33例貧血患者存在鐵缺乏，占比31.1%；Ret-He≤29.00 pg患者組MCV、MCH、MCHC及貧血形態學符合IDA特征。IDA除主要見于小細胞性貧血，在正常細胞性貧血患者中也有分布(30.3%)。提示乙醇可能通過直接干擾血紅蛋白合成誘導鐵粒幼細胞性貧血。

通過分析不同的貧血分類標準與酒精性肝硬化貧血患者實驗室及臨床特征相關性，本研究發現ALT、AST 與貧血細胞形態學分類標準及鐵缺乏相關，但上述指標是肝損傷的非特異性指標，且中位數水平多在參考范圍內，對ALD特異性較差，對酒精性肝硬化貧血特征分析意義有限。除紅細胞相關參數外，與鐵缺乏相關的參數UIBC、SI、TS均與不同的貧血分類標準相關。腹水和/或腹腔感染與貧血的形態學分類及是否鐵缺乏相關，與貧血的嚴重程度無關。國外研究[12]表明，超過80%患者在入院時存在貧血，而這些患者此前并無靜脈曲張所致急性上消化道出血；貧血，特別是缺鐵性貧血在肝硬化所致門靜脈高壓性胃病患者中更為常見[13]。綜上所述，臨床應加強對酒精性肝硬化患者貧血狀況的排查，特別注意是否存在IDA。

倫理學聲明：本研究于2019年12月19日經由首都醫科大學附屬北京佑安醫院倫理委員會批準，批號：LL-2019-188-K。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：閆旭負責研究設計，采集、分析、解釋數據，起草論文；王文靜負責研究設計；趙丹彤負責研究設計，擬定寫作思路，統計分析數據，參與起草、修改文章及定稿。