特利加壓素在肝硬化并發(fā)癥臨床應用的實踐指導(2021版)

中華醫(yī)學會消化病學分會肝膽疾病學組，中國研究型醫(yī)院學會肝病專業(yè)委員會

肝硬化在全球死亡原因排名中居第11位[1]，2017年全球失代償期肝硬化患者達1060萬例，代償期肝硬化患者達1.12億例[2]。肝硬化患者門靜脈壓力增高[3-4]，處于高動力循環(huán)狀態(tài)[5-8]，且伴有系統(tǒng)性炎癥反應的加重[9]，進而導致腹水、食管胃靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、肝腎綜合征(hepatorenal syndrome，HRS)等并發(fā)癥的發(fā)生[10-12]。目前，特利加壓素已被用于食管靜脈曲張破裂出血、HRS等肝硬化并發(fā)癥的治療。然而在臨床實踐中，對特利加壓素的最佳劑量、療程、停藥時機，以及藥物不良反應的監(jiān)測和處理等問題仍存有爭議。

1 共識的形成方法

中華醫(yī)學會消化病學分會肝膽疾病學組和中國研究型醫(yī)院學會肝病專業(yè)委員會首先根據(jù)專家的研究方向、意愿，以及在肝硬化管理領域的學術影響力，選定專家組成員，主要包括消化內(nèi)科、肝病、感染性疾病、外科和臨床藥學領域的專家。專家組的主要成員負責設計本部臨床實踐指導的產(chǎn)生流程并制定10個議題(表1)。執(zhí)筆專家將“l(fā)iver cirrhosis”和“terlipressin”作為主題詞，于2021年3月在PubMed數(shù)據(jù)庫中檢索文獻,系統(tǒng)回顧當前相關證據(jù)，圍繞這10個議題的背景撰寫本部臨床實踐指導的初稿，在2021年3月通過電子郵件將初稿發(fā)送給全體成員。專家組的每個成員都可以使用PubMed數(shù)據(jù)庫獨立地進行相關文獻的檢索，以評估這些實踐指導聲明的合理性，同時提出意見。執(zhí)筆專家對專家組成員所提出的意見進行點對點回復，討論后進行相應修改。2021年9月7日，召開了全體成員的線上會議，對修改后的實踐指導聲明進行逐條匯報和討論；基于德爾菲(Delphi)流程[13]，要求所有成員逐條說明他們是否同意每條聲明；若不同意，則需說明理由。執(zhí)筆專家對會議所討論的內(nèi)容進行全程記錄，并再次修訂稿件。隨后，將更新版的稿件發(fā)送給全體成員，以達成一致意見。本部臨床實踐指導遵循指南研究與評價系統(tǒng)(appraisal of guidelines, research and evaluation, AGREE)報告清單[14]。值得注意的是，臨床實踐指導與臨床實踐指南不同。前者旨在幫助臨床醫(yī)師了解最新循證醫(yī)學證據(jù)，為患者實施更科學的治療方案，提出的僅為實踐指導聲明；后者需通過證據(jù)推薦分級的評估、制定與評價(grading of recommendations assessment，development and evaluation, GRADE)分級系統(tǒng)對推薦意見的質(zhì)量和推薦強度進行分級。此外，待未來積累更多的臨床實踐經(jīng)驗和高質(zhì)量證據(jù)后，需對這些聲明加以更新。

表1 特利加壓素在肝硬化并發(fā)癥中應用的指導聲明Table 1 Key guidance statements regarding the terlipressin in patients with liver cirrhosis

2 血管加壓素及其類似物的作用機制

血管加壓素及其類似物主要作用于V受體，主要包括V1和V2受體。V1受體主要分布在血管平滑肌和子宮平滑肌細胞，被激活后促使血管和子宮平滑肌收縮，提高血管阻力和子宮收縮力。血管加壓素通過激活V1受體升高血壓，減少內(nèi)臟血流，增加有效循環(huán)血容量和心輸出量[15-16]。V2受體主要分布在腎臟集合管基底側，血管加壓素通過激活V2受體，促使水通道蛋白合成，并嵌入腎臟集合管管腔側的細胞膜，使集合管對“自由水”的通透性增高，增加了對水的重吸收，從而發(fā)揮抗利尿作用[15]。臨床上應用的血管加壓素及其類似物主要包括垂體后葉素、抗利尿激素(精氨酸加壓素)、去氨加壓素和特利加壓素(甘氨酸加壓素)。其中，垂體后葉素和特利加壓素對V1受體選擇性較強，常用于內(nèi)臟出血的止血[17-18]；而抗利尿激素和去氨加壓素對V2受體選擇性較強，常用于治療中樞性尿崩癥[19]。由于垂體后葉素更易引起不良反應，目前常用于治療肝硬化并發(fā)癥的加壓素類似物為特利加壓素[20-21]。

特利加壓素，化學式C52H74N16O15S2，分子量為1 227.37，是人內(nèi)源性加壓素的人工合成類似物，以賴氨酸替代內(nèi)源性加壓素肽鏈中第8位的精氨酸，同時在半胱氨酸處增加了由3個甘氨酸組成的氨基酸支鏈。特利加壓素進入體內(nèi)后經(jīng)蛋白酶降解為活性產(chǎn)物賴氨酸加壓素發(fā)揮藥理作用,其平均血漿半衰期為(24±2) min。特利加壓素與V1受體的親和力是V2受體的6倍[22]，通過作用于V1受體導致內(nèi)臟血管收縮，降低門靜脈壓力；同時，可增加腎血流量[23]。

3 特利加壓素在肝硬化并發(fā)癥的臨床應用

3.1 肝硬化伴食管胃靜脈曲張出血

指導聲明1:推薦特利加壓素用于治療肝硬化急性食管胃靜脈曲張出血。

急性消化道出血是肝硬化常見的嚴重并發(fā)癥之一，食管胃靜脈曲張出血是其最常見的病因[24]。特利加壓素已被推薦用于肝硬化伴急性食管胃靜脈曲張出血的一線藥物治療[25-27]。早在1990年，一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗就曾探討了特利加壓素在肝硬化伴急性食管靜脈曲張出血患者中的應用價值[28]。共60例患者被隨機分配至特利加壓素組(29例)和安慰劑組(31例)；結果發(fā)現(xiàn)，特利加壓素在出血控制率方面優(yōu)于安慰劑組(90% vs 59%,P<0.01)[28]。此后，多項隨機對照試驗相繼證實了特利加壓素治療肝硬化急性食管胃靜脈曲張出血的療效[27,29-30]。近來，一項meta分析納入了30項隨機對照試驗，共包含3344例肝硬化伴急性食管胃靜脈曲張出血患者，比較了特利加壓素與安慰劑、垂體后葉素、生長抑素、奧曲肽、內(nèi)鏡治療及球囊壓迫止血等治療的有效性和安全性[31]。與安慰劑相比，特利加壓素可提高出血控制率并顯著降低病死率，但特利加壓素控制出血的療效與垂體后葉素、生長抑素和奧曲肽差異無統(tǒng)計學意義；特利加壓素所導致的不良反應發(fā)生率低于垂體后葉素(OR=0.15,P=0.02)，但高于生長抑素(OR=2.44,P=0.04)；內(nèi)鏡下靜脈曲張?zhí)自g聯(lián)合特利加壓素治療5 d內(nèi)再出血率低于單用特利加壓素(OR=14.46,P=0.01)；與球囊壓迫止血相比，特利加壓素治療30 d再出血率較低(OR=0.05,P<0.01)[31]。此外，既往研究表明，特利加壓素聯(lián)合奧曲肽或生長抑素并未產(chǎn)生協(xié)同降低門靜脈高壓的作用[32-33]。歐洲肝病學會(European Association for the Study of the Liver，EASL)和美國肝病學會指南推薦，特利加壓素的常用劑量為2 mg/次，每4 h 1次，靜脈注射，持續(xù)2～5 d[27,29-30]。有研究表明，持續(xù)靜脈輸注特利加壓素可以使降低門靜脈壓力的作用更加平穩(wěn)，防止用藥間期門靜脈壓力反彈，提高治療成功率[34-35]。結合我國臨床實踐情況[36]，推薦首次劑量為4 h內(nèi)1～2 mg，緩慢靜脈注射(注射時間需>1 min)或靜脈持續(xù)輸注；維持劑量為1～2 mg/次，每6 h 1次，靜脈持續(xù)輸注，持續(xù)3～5 d，可根據(jù)出血嚴重情況和患者狀態(tài)調(diào)整用藥劑量和時長，一般用藥時長≤5 d，每日最大劑量≤150 μg/kg。

指導聲明2:對于肝硬化急性消化道出血患者，若懷疑出血來源為食管胃靜脈曲張破裂，則可在內(nèi)鏡檢查前考慮使用特利加壓素。

肝硬化患者中，一部分消化道出血的原因為非靜脈曲張性，包括消化性潰瘍、門靜脈高壓性胃病、胃和十二指腸黏膜糜爛性疾病等[37]。內(nèi)鏡檢查是明確消化道出血原因的最重要手段[38]。然而，在臨床實踐中，并非所有急性消化道出血患者都接受了急診內(nèi)鏡檢查，尤其是在一些缺少內(nèi)鏡設備和/或經(jīng)驗豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師的基層醫(yī)院。真實世界研究也顯示，急性消化道出血患者中60%～80%接受了內(nèi)鏡檢查[39-40]。因此，仍有一部分急性消化道出血的原因未能明確。雖然急性非靜脈曲張性消化道出血的一線治療藥物為高劑量質(zhì)子泵抑制劑[41-43]，但考慮到肝硬化患者的急性消化道出血60%以上為食管胃靜脈曲張破裂所致[44-45]，故臨床醫(yī)師在接診尚未明確病因的肝硬化急性消化道出血患者時也常立即予以血管活性藥物治療[27,46]，在內(nèi)鏡檢查后再調(diào)整治療方案。實際上，諸多臨床試驗的研究設計也明確提到，肝硬化伴急性消化道出血患者在內(nèi)鏡檢查前應接受血管活性藥物治療[47-49]。因此，肝硬化急性消化道出血原因未知的情況下，如在內(nèi)鏡檢查前或未行內(nèi)鏡檢查，可考慮應用特利加壓素治療。

指導聲明3:對于肝硬化急性消化道出血合并腎功能不全患者，可優(yōu)先考慮使用特利加壓素。

腎損傷是肝硬化伴急性消化道出血患者的常見并發(fā)癥之一，發(fā)生率為16%～25%[50-51]。腎損傷可顯著增加肝硬化急性消化道出血患者的死亡風險，短期病死率可達37%～55%[51-53]。既往研究表明，肝硬化伴急性消化道出血患者應用特利加壓素期間血清胱抑素C水平顯著下降[54]；相比之下，奧曲肽和生長抑素并不能改善肝硬化患者的腎功能[55-57]。一項多中心、回顧性研究發(fā)現(xiàn)，特利加壓素與生長抑素或奧曲肽比較，可降低肝硬化急性消化道出血合并腎功能不全(血清肌酐濃度>133 μmol/L)患者的院內(nèi)病死率(3.6% vs 20.0%,P=0.04)[58]。另一項回顧性研究表明，肝硬化食管靜脈曲張出血合并腎損傷患者中，特利加壓素治療組30 d病死率為42.3%，而生長抑素治療組為52.6%，但差異無統(tǒng)計學意義(HR=1.49,P=0.09)[59]。因此，對于肝硬化急性消化道出血合并腎功能不全患者，可考慮優(yōu)先應用特利加壓素治療。

3.2 HRS

指導聲明4:推薦特利加壓素用于1型HRS的治療。

肝硬化患者病程后期出現(xiàn)的HRS主要與肝硬化患者內(nèi)臟血管舒張導致的有效動脈血容量減少、平均動脈壓降低、交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，以及半胱氨酰白三烯、血栓素A2、F2-異前列烷和內(nèi)皮素-1等影響腎血流量或腎小球微循環(huán)血流動力學的血管活性介質(zhì)合成增加有關[60]。HRS的傳統(tǒng)定義將其分為1型和2型，1型HRS表現(xiàn)為血清肌酐濃度在2周內(nèi)較基線值翻倍升高，且>226 μmol/L；2型HRS表現(xiàn)為中度腎衰竭(血清肌酐濃度為133～226 μmol/L)，且病情穩(wěn)定或疾病進程緩慢[61]。隨著對急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)認識的不斷深入，國際腹水俱樂部(International Club Ascites, ICA)在2015年更新了肝硬化AKI的診斷標準：48 h內(nèi)血清肌酐濃度升高>26.5 μmol/L或在前7 d內(nèi)血清肌酐濃度超過基線水平的50%[62]。AKI分為3期，1期為與基線值相比，血清肌酐濃度升高≥26.5 μmol/L或升高至基線值的1.5～2.0倍；2期為血清肌酐濃度超過基線值的2.0～3.0倍；3期為血清肌酐濃度超過基線值的3.0倍,或者血清肌酐≥353.6 μmol/L并且急進性升高≥26.5 μmol/L或開始腎臟替代治療[62]。ICA也提出了HRS-AKI的定義：AKI進展至2期或3期，同時符合HRS的診斷標準[61-62]；并在2019年將HRS重新分為HRS-AKI(即1型HRS)與HRS-非AKI(即2型HRS)[63]。然而，目前有關HRS治療的臨床證據(jù)多基于傳統(tǒng)HRS分型。

特利加壓素可降低循環(huán)中的腎素濃度，減少血管緊張素Ⅱ合成，從而提高腎臟血流灌注和腎小球濾過率，因此，可用于HRS的治療[60,64-65]。有研究表明，包含特利加壓素的循證治療方案可改善HRS患者的生存情況[66]。目前，至少有20項meta分析[67-86]和20項隨機對照試驗[87-106]探討了特利加壓素在HRS患者中的療效。總體而言，與未治療或安慰劑相比，特利加壓素可顯著改善1型HRS患者的腎功能和預后；與去甲腎上腺素、多巴胺、奧曲肽、米多君聯(lián)合奧曲肽相比，生存率和不良反應發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義，但特利加壓素在改善HRS方面顯著優(yōu)于奧曲肽、米多君聯(lián)合奧曲肽。真實世界研究也提示，特利加壓素是最常用于治療HRS的血管活性藥物，其對輕度腎損傷患者的總體治療應答率也顯著高于其他血管活性藥物[107]。

目前，EASL指南推薦特利加壓素在HRS患者中的起始劑量為0.5～1.0 mg/次，每4～6 h 1次，靜脈注射；若血清肌酐濃度下降幅度小于基線值的25%，劑量可漸次遞增，最大劑量為2.0 mg/次，每4～6 h 1次，靜脈注射，直至血清肌酐下降至<133 μmol/L[25]。一項隨機對照試驗表明，靜脈持續(xù)輸注的給藥方式可改善患者的耐受性，且可通過更低劑量達到同樣的療效[108]。考慮到藥物安全性和我國臨床實踐情況[109]，推薦起始劑量為1～2 mg/次，每12 h 1次，靜脈持續(xù)輸注，可根據(jù)尿量和血清肌酐濃度變化，酌情調(diào)整劑量。

3.3 肝硬化伴腹水

指導聲明5:對于肝硬化伴重度腹水或難治性腹水患者，若利尿劑無效或無法耐受利尿劑相關不良反應，則可考慮使用特利加壓素。

肝硬化腹水主要與門靜脈高壓繼發(fā)的內(nèi)臟血管舒張、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感-腎上腺系統(tǒng)激活，以及抗利尿激素分泌增多導致的體內(nèi)水鈉潴留相關，也與肝臟合成白蛋白的能力降低導致的血漿滲透壓下降相關[110]。肝硬化腹水治療方法主要包括限鹽、限水、應用利尿劑、腹腔穿刺、腹膜透析、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術、肝移植等[110]。目前，已有多項小樣本量研究探討了特利加壓素治療非難治性腹水[111-113]和難治性腹水[113-117]的療效，并且特利加壓素可能有助于改善肝硬化腹水患者的血流動力學狀態(tài)、增加尿量，進而改善腹水。一項多中心研究表明，人血白蛋白與特利加壓素聯(lián)合應用治療難治性腹水可以起到協(xié)同作用，這可能是由于人血白蛋白增強了特利加壓素的縮血管作用[115]。另有一項基于國內(nèi)15個省市30家醫(yī)院的33位消化病和肝病專家進行的問卷調(diào)查顯示，29位專家曾應用過特利加壓素治療肝硬化腹水，并肯定其臨床療效；用藥時機主要包括利尿劑治療未能改善腹水的嚴重程度(82.76%， 24/29)、治療期間發(fā)生腎損傷(82.76%， 24/29)、少尿(20.69%, 6/29)[118]。然而，尚未見研究探討特利加壓素在肝硬化伴腹水但無腎功能不全患者中預防AKI和/或HRS發(fā)生的價值[119]。特利加壓素在肝硬化伴腹水患者中的使用劑量尚未得到統(tǒng)一。基于用藥安全性考慮，推薦參照特利加壓素在HRS患者中的用藥劑量為1 mg/次，每12 h 1次，靜脈持續(xù)輸注。

3.4 腹腔穿刺大量(>5 L)放腹水后循環(huán)功能障礙

指導聲明6:推薦特利加壓素用于預防肝硬化伴腹水患者腹腔穿刺大量(>5L)放腹水后出現(xiàn)的循環(huán)功能障礙。

穿刺后循環(huán)功能障礙(post-paracentesis circulatory dysfunction，PPCD)指腹腔穿刺大量(>5 L)放腹水后6 d內(nèi)患者血漿腎素活性較基線上升>50%[120]，主要與抽放腹水后動脈毛細血管過度擴張有關[121]，可導致腹水更快地重新蓄積，引發(fā)低鈉血癥及腎功能不全，縮短生存期[60,110]。人血白蛋白是預防PPCD的一線藥物[122]。當抽放腹水體積>5 L時，建議每抽放1 L腹水后，輸注8 g人血白蛋白[110]。有研究表明，特利加壓素也可預防PPCD發(fā)生。一項隨機對照試驗將接受腹腔穿刺大量放腹水的肝硬化患者隨機分為特利加壓素組(20例)和人血白蛋白組(20例)；特利加壓素組患者在腹腔穿刺第0、8、16 h各給予特利加壓素1 mg，靜脈注射；特利加壓素組與人血白蛋白組治療后4～6 d的血漿腎素活性和血漿醛固酮濃度均顯著改善，兩組預防PPCD療效相當[123]。另一項隨機對照試驗共納入了20例接受腹腔穿刺放腹水的肝硬化患者，特利加壓素組患者在腹腔穿刺第0、8、16 h分別給予特利加壓素1 mg，靜脈注射；特利加壓素組和人血白蛋白組之間的基線血漿腎素濃度差異無統(tǒng)計學意義(P=0.61)，兩組治療后4～6 d血漿腎素濃度的變化也無統(tǒng)計學意義(P=0.39)[124]。基于當前證據(jù)，推薦特利加壓素用于預防PPCD的劑量為腹腔穿刺第0、8、16 h分別給予1 mg，靜脈注射。

3.5 肝硬化伴細菌感染

指導聲明7:對于肝硬化伴細菌感染患者，可考慮使用特利加壓素改善全身血流動力學狀態(tài)、微循環(huán)和組織灌注。

肝硬化患者發(fā)生細菌性感染的風險比普通人群高4～5倍[125-128]，有25%～35%的肝硬化患者入院時或住院期間會出現(xiàn)細菌感染[129]。細菌感染也可導致失代償期肝硬化患者的死亡風險升高4倍，30 d病死率高達30%,1年病死率達63%[130-131]。自發(fā)性細菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis，SBP)和尿路感染是肝硬化患者最常見的感染類型，其次是肺炎、皮膚和軟組織感染、菌血癥和感染性休克[129]。目前，抗菌藥物是防治肝硬化伴細菌感染的主要方法[129]。對于發(fā)生感染性休克的非肝硬化患者，特利加壓素可通過激活V1受體，引起動脈血管收縮，升高血壓，降低心率，進而改善血流動力學狀態(tài)[132-133]。近年的研究也提示，特利加壓素可能對肝硬化伴或不伴血流動力學不穩(wěn)定的細菌感染患者均具有一定的療效。一項隨機對照試驗共納入了200例肝硬化伴SBP且血清總膽紅素>4 mg/dL(1 mg/dL=17.1 μmol/L)或血清肌酐濃度>1 mg/dL(1 mg/dL=88.4 μmol/L)的患者，在接受標準的抗生素治療基礎上分為特利加壓素組、人血白蛋白組、小劑量人血白蛋白聯(lián)合特利加壓素組和米多君組，每組50例，特利加壓素的給藥劑量為1 mg/次，每6h 1次，靜脈注射，持續(xù)1～3 d；與治療前相比，各組在治療后均獲得改善(均P<0.01)；與人血白蛋白組和米多君組相比，特利加壓素組和小劑量白蛋白聯(lián)合特利加壓素組可降低心輸出量和門靜脈血流量，增加全身血管阻力，但各組間的院內(nèi)病死率和30 d病死率差異均無統(tǒng)計學意義[134]。另一項隨機對照試驗納入了84例肝硬化伴膿毒性休克的患者，特利加壓素組和去甲腎上腺素組各42例；每隔15 min調(diào)整1次特利加壓素的給藥速率，以維持平均動脈壓≥65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，輸注速率為1.3～5.2 μg/min(即24 h內(nèi)給藥總量為2～8 mg)；與去甲腎上腺素組相比較，特利加壓素組患者48 h內(nèi)平均動脈壓達標率(69.1% vs 92.9%,P<0.01)、48 h生存率(71.4% vs 95.2%,P<0.01)、48 h內(nèi)休克改善率(11.9% vs 33.3%,P=0.02)和靜脈曲張出血發(fā)生率(9.5% vs 0,P=0.01)均更優(yōu)，但兩組28 d生存率差異無統(tǒng)計學意義(16.3% vs 26.2%,P=0.17)[135]。綜上，對于肝硬化伴細菌感染患者，在抗生素治療的基礎上，可考慮給予特利加壓素治療，推薦劑量為1 mg/次， 每6 h 1次，靜脈注射，持續(xù)1～3 d；對于肝硬化伴膿毒性休克的患者，根據(jù)平均動脈壓的變化隨時調(diào)整劑量。

3.6 肝切除術

指導聲明8:特利加壓素可降低肝切除術中和術后門靜脈壓力，且有助于減少術中失血量和輸血需求。

肝細胞癌是常見的癌癥之一，其常繼發(fā)于肝硬化[136-137]。外科手術切除是肝細胞癌有效的治療手段之一[138]。肝硬化門靜脈高壓可增加肝切除術后并發(fā)癥的發(fā)生風險，導致預后不良[139-140]。近年的研究表明，特利加壓素可能有助于降低圍手術期肝切除術患者的門靜脈壓力。一項隨機、雙盲、對照試驗探討了肝膽外科手術中應用特利加壓素對外周和內(nèi)臟血流動力學狀態(tài)和失血量的影響；共納入了50例接受肝膽外科手術的患者，隨機分為特利加壓素組(25例，其中13例為肝切除術)和安慰劑組(25例，其中14例為肝切除術)，術中和術后4 h內(nèi)分別給予特利加壓素和0.9%氯化鈉溶液；特利加壓素的首次劑量為30 min內(nèi)1 mg，靜脈注射，此后以2 μg·kg-1·h-1靜脈持續(xù)輸注，至術后4 h；兩組患者的術中中心靜脈壓中位數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義(12.4 mmHg vs 12.6 mmHg,P=0.84)，但特利加壓素可顯著降低術中門靜脈壓力[(15.96±6.55) mmHg vs (16.48±5.04) mmHg,P<0.05]，減少術中失血量[(842.0±145.5) mL vs (1 065.7±202.0) mL,P<0.01]，提升平均動脈壓[(88.7±7.2) mmHg vs (83.9±7.0) mmHg,P=0.02][141]。另一項隨機對照試驗也探討了特利加壓素對肝切除術中失血量和輸血需求的影響；共納入了84例接受2個肝段以上的肝切除術的患者，隨機分為特利加壓素組(42例，其中19例肝硬化)和安慰劑組(42例，其中12例肝硬化)，術中分別給予特利加壓素和0.9%氯化鈉溶液；特利加壓素的首次劑量為30 min內(nèi)1 mg，靜脈注射，此后以2 μg·kg-1·h-1靜脈持續(xù)輸注，直至術后4 h；特利加壓素組患者的術中中心靜脈壓顯著高于安慰劑組[(8.1±3.6)mmHg vs (5.9±3.7) mmHg,P=0.01]，但特利加壓素可顯著減少術中失血量[(1351±887) mL vs (1892±889) mL,P<0.01]和輸血需求(30% vs 64%,P<0.01)[142]。此外，一項國內(nèi)探索性研究評估了特利加壓素對肝切除術后門靜脈壓力及肝衰竭發(fā)生的影響；共納入了65例接受3個肝段以上的肝切除術且術后門靜脈壓力>12 mmHg的患者，分為特利加壓素組(46例，其中31例肝硬化)和對照組(19例，其中10例肝硬化)；特利加壓素的劑量為每24 h 2 mg，靜脈持續(xù)輸注至術后第4天；結果顯示特利加壓素可降低術后門靜脈壓力，降低肝衰竭發(fā)生率(26% vs 53%,P=0.04)[143]。另外一項隨機對照試驗也探討了特利加壓素對大范圍肝切除術術后并發(fā)癥的預防價值；共納入了150例接受大范圍肝切除術的患者，隨機分為特利加壓素組(75例，其中15例為肝硬化)和安慰劑組(75例，其中14例為肝硬化)；特利加壓素的首次劑量為1 mg，靜脈持續(xù)輸注(總輸注時間需>2 h)，維持劑量為每6 h 1 mg，靜脈持續(xù)輸注至術后第5天;特利加壓素并未顯著預防術后肝臟相關并發(fā)癥的發(fā)生，且特利加壓素組患者術后急性腎損傷的發(fā)生率低于安慰劑組，但差異無統(tǒng)計學意義(6.5% vs 22.6%，P=0.15)[144]。也有meta分析顯示，特利加壓素可提升接受肝切除術的非肝硬化患者的圍手術期平均動脈壓，縮短重癥監(jiān)護病房的住院時間[145]。

值得注意的是，上述研究中特利加壓素的用藥劑量相對較大，但藥物相關的不良反應少見。此外，盡管特利加壓素可以降低術中門靜脈壓力、失血量、輸血量和術后門靜脈壓力，但目前的證據(jù)不支持使用特利加壓素預防肝切除術患者的并發(fā)癥。因此，本實踐指導暫無法對接受肝切除術的患者使用特利加壓素提出明確的指導性建議。

3.7 肝移植術

指導聲明9:特利加壓素可用于改善肝移植術后全身血流動力學狀態(tài)和腎功能。

肝移植是終末期肝硬化的主要治療手段[25,146]。AKI是肝移植術后的常見并發(fā)癥之一[147]，發(fā)生率為20%～90%，且可顯著影響肝移植患者的預后[148-151]。肝移植術后發(fā)生AKI的原因主要包括失血過多、低血壓、膿毒癥和應用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑[150-151]。預防肝移植術后AKI發(fā)生的措施主要包括嚴密篩查肝移植患者術前腎功能狀態(tài)、術后定期監(jiān)測腎功能并調(diào)整鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的用量[152-153]。近年的證據(jù)表明，特利加壓素有助于改善血流動力學狀態(tài)、預防肝移植患者術后AKI。一項隨機、雙盲、對照試驗共納入了41例接受肝移植術的終末期肝病患者，分為特利加壓素組(21例)和對照組(20例)，術中和術后72 h內(nèi)分別給予特利加壓素和0.9%氯化鈉溶液；特利加壓素的首次劑量為30 min內(nèi)1 mg，靜脈注射，此后以2 μg·kg-1·h-1維持靜脈持續(xù)輸注，直至術后72 h。特利加壓素組的術后AKI發(fā)生率(P=0.04)、術后腹水引流量(P<0.05)和住院時長(P=0.03)均低于對照組[154]。另一項隨機對照試驗共納入了80例接受肝移植的終末期肝病患者，分為特利加壓素組(40例)和對照組(40例)，特利加壓素組患者在術中和術后72 h內(nèi)接受特利加壓素輸注；術中特利加壓素的用藥劑量為3 μg·kg-1·h-1，靜脈持續(xù)輸注至術畢；此后為1.5 μg·kg-1·h-1，靜脈持續(xù)輸注至術后72 h；與對照組相比，特利加壓素可提高平均動脈壓[(47.8±4.8) mmHg vs (56.7±6.0) mmHg]和外周血管阻力[(425.0±26.1) dynes·s/cm5vs (723.0±46.8) dynes·s/cm5]，降低心率[(102.6±4.6)次/min vs (91.5±5.7) 次/min]、心輸出量[(8.8±0.6) L/min vs (6.9±0.3) L/min]、肝血管阻力指數(shù)(0.730±0.043 vs 0.682±0.042)、腎血管阻力指數(shù)(0.733±0.040 vs 0.680±0.050)、門靜脈血流量[(1 807.61±239.62) mL/s vs (1 402.38±397.26) mL/s]和血清肌酐濃度[(1.22±0.31) mg/dL vs (1.02±0.29) mg/dL, 均P<0.01][155]。同樣，一項隨機對照試驗共納入了30例接受活體肝移植的患者，分為特利加壓素組(15例)和對照組(15例)，術中和術后48 h內(nèi)分別給予特利加壓素和0.9%氯化鈉溶液；特利加壓素的首次劑量為30 min內(nèi)1 mg，靜脈注射，此后為2 μg·kg-1·h-1，靜脈持續(xù)輸注，至術后48 h；特利加壓素組術中門靜脈壓力顯著降低(P<0.01)，但對照組術中門靜脈壓力未顯著降低。特利加壓素組的平均動脈壓和外周血管阻力均顯著高于對照組[分別為(81.3±12.3) mmHg vs (71.4±16.8) mmHg, (736.7±194.2) dynes·s/cm5vs (557.2±204.0)dynes·s/cm5, 均P<0.05]，術后48 h的血清肌酐濃度(P<0.05)和胱抑素C水平(P<0.05)均顯著低于對照組[156]。基于當前研究證據(jù)和用藥安全性考慮，建議特利加壓素用于肝移植患者的首次劑量為30 min內(nèi)1 mg，靜脈注射；此后維持劑量為每12 h 1 mg，靜脈持續(xù)輸注，于術中應用并持續(xù)至術后2～3 d。

4 特利加壓素相關的不良反應

指導聲明10:特利加壓素引起的不良反應主要包括胃腸道反應、電解質(zhì)紊亂、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)不良事件等，常可通過藥物減量、停藥或對癥治療后好轉。

4.1 胃腸道反應 特利加壓素最常見的胃腸道不良反應包括惡心、腹痛和腹瀉[85]，發(fā)生率為14%～80%[86,157]，其主要與特利加壓素引起的胃腸道平滑肌痙攣和/或內(nèi)臟血管收縮有關[157-158]。若用藥期間發(fā)生較嚴重的胃腸道癥狀，可酌情減量，甚至停藥，予解痙藥物等對癥處理。動物實驗表明，局部電刺激可有效逆轉加壓素類藥物引起的胃平滑肌痙攣[159]，但仍需人體試驗進一步證實。

4.2 電解質(zhì)紊亂 特利加壓素引起電解質(zhì)紊亂的機制可能與其激活腎臟V2受體，產(chǎn)生抗利尿作用相關[160]。早在1998年就有研究報道特利加壓素可能會導致肝硬化伴消化道出血患者發(fā)生低鉀血癥[161]。但更多的研究提示特利加壓素可能誘發(fā)肝硬化患者發(fā)生低鈉血癥，特利加壓素治療期間血鈉濃度<130 mmol/L的發(fā)生風險為0～6%[162-163]，血鈉濃度下降幅度>5 mmol/L的發(fā)生率為30%～60%[164-167]。既往研究表明，開始特利加壓素治療時肝功能較好、基線血鈉濃度較高，以及特利加壓素治療持續(xù)時間較長的患者發(fā)生低鈉血癥的風險更高[168-169]。此外，非甾體抗炎藥可通過抑制前列腺素合成而增強位于腎小管的加壓素受體敏感性，從而增加對水的重吸收，進而使特利加壓素誘發(fā)低鈉血癥的風險升高[170]。特利加壓素引起的電解質(zhì)紊亂多可在停藥后恢復。然而，由于重度低鈉血癥可能會造成預后不良，因此，在特利加壓素用藥期間需要密切監(jiān)測血鈉濃度，可酌情通過限制液體攝入、輸注高滲氯化鈉溶液等方式以改善低鈉血癥[25,171]。

4.3 心血管不良事件 特利加壓素導致的心血管不良事件主要包括心肌缺血、心律失常，這可能與特利加壓素引起的心臟后負荷增加、射血分數(shù)降低、心動過緩和心輸出量減少有關[172]，發(fā)生率為11.1%[85]。若發(fā)生上述心血管不良事件，應減少用藥劑量，并嚴密監(jiān)測心功能指標，必要時停藥。與靜脈注射相比，靜脈持續(xù)輸注特利加壓素可降低心血管不良事件的發(fā)生率[173]。也有肝硬化患者接受特利加壓素治療后突發(fā)心動過速、胸痛，結合心肌酶和超聲心動圖等檢查結果，最終診斷為短暫性左心室心尖氣球膨脹綜合征；停藥后，癥狀迅速緩解[174]。

4.4 呼吸系統(tǒng)不良事件 特利加壓素導致的呼吸系統(tǒng)不良事件主要包括呼吸困難、呼吸窘迫等[87,91]，這可能與特利加壓素引起的肺血管收縮而導致氧氣交換障礙有關[175]，發(fā)生率為10.1%[85]。最近北美洲一項多中心隨機對照試驗探討了特利加壓素治療肝硬化伴1型HRS的療效，該研究共納入了300例患者，發(fā)現(xiàn)特利加壓素組呼吸衰竭的發(fā)生率高于安慰劑組(10% vs 3%)，發(fā)生呼吸衰竭的患者預后更差[106]。然而，這不能除外該試驗在治療1型HRS時使用了高劑量的人血白蛋白所致。若用藥期間發(fā)生呼吸困難或呼吸衰竭，應立即停藥，給予吸氧并應用舒張支氣管藥物，必要時采取機械通氣等。

4.5 其他 特利加壓素還可引起皮膚及皮下組織缺血[176]，可能與其對全身循環(huán)系統(tǒng)的縮血管作用有關[177]，發(fā)生率低于5%[178-180]。發(fā)生缺血的部位主要包括頭部、乳房、腹壁、小腸、陰囊和四肢[158,177,181-184]。SBP和長期飲酒史可能會增加缺血性并發(fā)癥的發(fā)生風險與嚴重程度[178,185-186]。若用藥期間出現(xiàn)嚴重缺血性并發(fā)癥，則應立即停藥，并應用擴血管藥物，以改善缺血部位的血液循環(huán)[187]。此外，有研究報道了急性肝衰竭伴重度肝性腦病患者應用特利加壓素可加重顱內(nèi)水腫，升高顱內(nèi)壓[188]。這可能是因為特利加壓素作用于腦血管V2受體，引起腦血管阻力降低、腦血流量增加[189]。故此類人群應用特利加壓素時應格外謹慎，若用藥期間出現(xiàn)顱內(nèi)壓力升高，應及時停藥，并給予降顱內(nèi)壓的藥物治療。

5 有待進一步解決的問題

(1)腎功能不全顯著影響肝硬化伴急性消化道出血患者的預后，未來應進一步探討特利加壓素對肝硬化伴急性消化道出血合并腎功能不全的患者的腎功能及預后的影響。(2)特利加壓素可顯著改善肝硬化伴1型HRS患者的腎功能，但對此類患者生存的影響尚存爭議。未來應進一步探討特利加壓素對肝硬化伴1型HRS患者預后的影響，并明確其用藥的最佳時機和人群。另外，未來也應進一步探討特利加壓素在肝硬化伴重度或頑固性腹水但無HRS的患者中對腹水治療及預防腎損傷的價值。(3)肝切除術后并發(fā)癥可顯著影響預后。未來應闡明特利加壓素預防肝切除術后并發(fā)癥的作用，并進一步明確藥物用法用量。(4)早期監(jiān)測和預防特利加壓素可能引起的不良反應可以大大提高其用藥安全性，有助于進一步推廣其在肝硬化患者中的應用。未來應進一步探討如何監(jiān)測、預防和處理特利加壓素相關不良反應。

利益沖突：專家組所有成員均聲明不存在利益沖突

執(zhí)筆專家：祁興順(解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科)，白朝輝(沈陽藥科大學生命科學與生物制藥學院，解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科)，謝渭芬[海軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院(上海長征醫(yī)院)消化內(nèi)科]，朱強(山東第一醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院消化內(nèi)科)

專家組成員名單(按姓氏漢語拼音排序)：白朝輝(沈陽藥科大學生命科學與生物制藥學院，解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科)，陳煜(首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院疑難肝病及人工肝中心)，程剛(沈陽藥科大學藥學院)，黨曉衛(wèi)(鄭州大學第一附屬醫(yī)院肝膽胰外一科)，丁惠國(首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院肝病消化中心)，郭曉鐘(解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科)，韓聚強(解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學中心肝病科)，韓磊(解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院肝膽外科)，何英利(西安交通大學第一附屬醫(yī)院感染科)，紀泛撲(西安交通大學第二附屬醫(yī)院感染科)，金紅旭(解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院急診科)，李弼民(南昌大學附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科)，李宏宇(解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科)，李異玲(中國醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科)，李志偉(深圳市第三人民醫(yī)院肝膽外科)，林蘇(福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院肝病中心)，劉邦(解放軍第900醫(yī)院肝膽內(nèi)科)，劉福全(首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院介入治療科)，劉雷(空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院消化內(nèi)科)，馬大鵬(大連市第六人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科)，孟繁平(解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心感染性疾病科)，齊瑞兆(解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心普通外科)，祁興順(解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科)，任天舒(解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院藥劑科)，邵麗春(解放軍北部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院消化內(nèi)科)，湯善宏(解放軍西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科)，唐裕福(解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院肝膽外科)，滕玥(解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院急診科)，王春暉(解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院肝膽外科)，王然(解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科)，吳云海(沈陽市第六人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科)，謝渭芬[海軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院(上海長征醫(yī)院)消化內(nèi)科]，許向波(沈陽藥科大學生命科學與生物制藥學院，解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科)，楊玲(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科)，楊益大(浙江大學附屬第一醫(yī)院感染病科)，楊永平(解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心肝病醫(yī)學部)，袁金秋(中山大學附屬第七醫(yī)院臨床醫(yī)學研究中心)，原姍姍(西安市中心醫(yī)院消化內(nèi)科)，張巍(解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院肝膽外科)，趙慶春(解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院藥劑科)，朱強(山東第一醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院消化內(nèi)科)