胰島素聯合沙格列汀治療超重2型糖尿病患者體重及脂代謝的效果

車琦,羅敏,王玉芬,陳偉偉,趙彥功，李燕寧

中國人民解放軍總醫院第二醫學中心保健三科,北京 100853

胰島素抵抗與2型糖尿病(T2DM)發病、脂代謝異常及肥胖密切相關[1-2],因此臨床上T2DM患者除表現血糖升高外,往往同時伴有血脂代謝異常及體重超重、肥胖等現象,而脂代謝異常及體重超重反過來會影響血糖控制,給T2DM的血糖控制帶來消極影響。因此,調節脂代謝,在治療過程中不增加體重甚至減輕體重在T2DM患者血糖控制過程中具有重要意義[3-4]。二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑近年來被廣泛應用于T2DM的血糖控制,沙格列汀是其代表藥物之一。本研究在胰島素治療的基礎上,聯合應用沙格列汀,觀察其對超重T2DM患者體重及脂代謝的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018年1月至2019年12月間中國人民解放軍總醫院第二醫學中心收治的體重超重[體重指數(BMI)≥25 kg/m2]的T2DM患者102例,年齡范圍19～65歲。按照隨機數字表法將其分為2組,每組51例。對照組給予胰島素治療,觀察組在對照組基礎上聯合沙格列汀治療。治療隨訪至12周末,比較2組空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(P2hBG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、體重指數(BMI)及低血糖事件發生率。T2DM的診斷標準符合1999年WHO糖尿病分型標準。排除糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病非酮癥性高血糖昏迷、心功能不全、肝腎功能異常、免疫系統疾病、腫瘤等惡性疾病。鹽酸沙格列汀(中美上海施貴寶制藥有限公司生產,規格:5 mg/片)。所有入組患者均簽署知情同意書,本研究經中國人民解放軍總醫院第二醫學中心倫理委員會批準。

1.2 藥物劑量 每日2次[精蛋白重組人胰島素混合注射液(30/70),珠海聯邦制藥股份有限公司生產]或4次注射胰島素(睡前精蛋白重組人胰島素注射液,三餐前給予重組人胰島素注射液,珠海聯邦制藥股份有限公司生產),根據血糖情況,調整胰島素劑量。沙格列汀5 mg/d,晨服。治療隨訪12周。

1.3 觀察指標及方法 (1)入組時測定各組患者FBG、P2hBG、糖化血紅蛋白(HbA1c)、TC、TG、LDL-C、HDL-C、體重及身高。治療12周末復測上述指標。觀察并記錄治療過程中的低血糖事件。(2)所有受試者過夜禁食8 h后晨起空腹采集靜脈血,取血清(2hPG于餐后2 h采集靜脈血,取血清)。FBG和P2hBG、HbA1c水平測定采用全自動生化分析儀檢測。計算體重指數(BMI=體重/身高2)。指尖血糖用強生穩豪倍優型血糖儀檢測。低血糖事件定義為有低血糖癥狀或血糖<3.9 mmol/L、供糖后低血糖癥狀緩解。嚴重低血糖事件定義為血糖<2.8 mmol/L并發生意識障礙等需要他人幫助才能糾正的低血糖。

2 結果

2.1 2組治療前后各項指標的比較 治療后對照組FBG、P2hBG、HbA1c、TG與觀察組比較,差異無統計學意義;治療后觀察組TC、LDL-C及BMI均較對照組顯著降低(P值均<0.05),HDL-C較對照組顯著升高,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組T2DM患者治療前后各項指標的比較

2.2 2組胰島素用量及低血糖事件比較 至12周末,對照組共有10例(19.6%)發生低血糖,觀察組共有4例(7.8%)發生低血糖。觀察組發生低血糖事件的比例顯著低于對照組(P<0.05)。2組均未出現嚴重的低血糖事件。觀察組全日胰島素用量(25.6±9.7) IU/d,顯著低于對照組(30.4±10.1) IU/d(P<0.05)。

3 討論

胰島素抵抗是指各種原因引起的胰島素促進葡萄糖攝取和利用的效率下降,機體代償性分泌過多胰島素產生高胰島素血癥,以維持血糖的穩定[5]。研究證實,胰島素抵抗參與肥胖、糖尿病及脂代謝紊亂的病理生理機制[6-7],而肥胖又可對糖尿病、脂代謝紊亂造成消極影響,三者之間可形成惡性循環。有研究報告指出肥胖人群的糖尿病患病率是體重正常人群的近2倍[6],提示肥胖是糖尿病的獨立危險因素[7]。與非糖尿病患者相比,T2DM患者伴有血脂代謝紊亂的比例顯著升高[8],主要表現為TG增高,HDL-C降低,LDL-C增高。中國心血管代謝疾病研究發現,高達42%的T2DM 患者合并血脂異常[9],而血脂異常可進一步增加糖尿病患者大血管和微血管并發癥的風險[10]。此外研究發現,血脂異常是T2DM 患者并發心血管疾病的重要原因之一[11]。因此,控制體重及調脂治療在T2DM的全面管理中具有十分重要的意義[12]。

沙格列汀是一種高效DPP-4抑制劑,通過抑制DPP-4酶活性,增加胰高血糖素樣肽-1和葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽水平,從而調節血糖[13]。新近研究發現,其在降糖作用之外,尚可以調節脂代謝[14],并降低體重[15]。國外的一項研究[16]發現,DPP-4抑制劑阿格列汀可顯著降低餐后TG及乳糜微粒水平,提示DPP-4抑制劑能調節糖代謝,而且能影響腸細胞乳糜微粒代謝,調節脂代謝。一項沙格列汀與磺脲類藥物格列美脲的對比研究[17]發現,沙格列汀在降低血糖的同時,可以顯著降低T2DM患者的體重,提示在控制體重方面,沙格列汀較磺脲類具有顯著優勢。本研究發現,12周末觀察組血糖較治療前顯著下降,同時T2DM的患者體重較前降低,TC、TG、LDL-C下調,HDL-C上調,提示胰島素聯合沙格列汀治療T2DM,在控制血糖同時,能夠顯著降低患者體重,并改善脂代謝,具有多種益處。

胰島素具有顯著的降糖作用,但在應用胰島素治療過程中,低血糖經常不可避免。低血糖對心血管系統及神經系統等臟器均具有嚴重損害。國外一項研究發現,低血糖可造成心肌缺血、心律失常及心臟電生理的改變,增加心血管系統疾病的發生率[18]。葡萄糖是大腦最主要的能量來源,低血糖可引起意識模糊、記憶障礙、昏迷、驚厥等神經系統損害[19],甚至不可逆。同時,低血糖的發生可引起患者的心理恐懼,因害怕低血糖發生而造成大量進食,進而引起體重增加,形成惡性循環,嚴重影響患者的生活質量及預后。因此在T2DM患者控糖的過程中應盡量減少發生,甚至不發生低血糖。本研究結果發現,胰島素聯合沙格列汀治療,在降低血糖的同時,可以顯著減少低血糖事件的發生,且不增加體重,同時可以減少胰島素用量,較單純胰島素治療具有顯著優越性。其機制可能與沙格列汀降糖作用機制,即對胰島α細胞和β細胞均具有調節作用,且可抑制食欲有關[20]。

綜上所述,與對照組比較，觀察組在相似降糖作用下可顯著降低T2DM患者體重,并改善脂代謝,且能減少胰島素用量,降低低血糖發生率,這提示胰島素聯合沙格列汀治療超重T2DM患者療效顯著,安全性高,具有廣闊應用前景。