新診斷2型糖尿病患者尿白蛋白排泄與胰島素抵抗關系的研究

張岱,鄭茂,祝捷,孫建然,徐將,葉山東

中國科學技術大學附屬第一醫院(安徽省立醫院)內分泌科,合肥 230001

糖尿病是目前全世界的重要公共衛生問題。2020年中華糖尿病學分會報告中國成人糖尿病的患病率高達11.2%,糖尿病腎臟疾病(DKD)的患病率達10%～40%[1],DKD目前已成為中國人群慢性腎臟疾病(CKD)的單個最主要原因。2014年,美國糖尿病協會(ADA)提出DKD是指由糖尿病引起的CKD,臨床表現為持續性白蛋白尿和(或)腎小球濾過率的進行性下降。微量白蛋白尿可用于評估DKD的預后,也是心腦血管疾病及心力衰竭的危險因子。Ahlqvist等[2]將糖尿病分成5 種新的亞型,其中第三亞型(嚴重胰島素抵抗型)有更高的DKD風險,部分2型糖尿病(T2DM)患者病程早期出現微量白蛋白尿甚至大量白蛋白尿。本研究旨在分析新診斷T2DM患者尿白蛋白排泄情況及其與胰島素抵抗的關系,為早期針對胰島素抵抗進行干預治療、改善DKD的預后提供臨床證據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取中國科學技術大學附屬第一醫院(安徽省立醫院)2014年1月至2020年7月新診斷的T2DM患者182例,其中男性124例,女性58 例;所有患者均符合1999年公布的T2DM診斷標準。所有患者排除1型糖尿病(T1DM)、其他特殊類型糖尿病、妊娠糖尿病,近期無發熱、尿路感染、充血性心力衰竭、糖尿病酮癥和高滲狀態等,排除腎結石、腎結核、腎臟血管先天性疾病、慢性腎小球腎炎、原發性腎病綜合征、非糖尿病相關的其他腎病綜合征、風濕系統疾病、多發性骨髓瘤、腎臟腫瘤、乙型肝炎相關性腎病、其他實體惡性腫瘤,除外創傷、手術應激等情況,未使用過任何降糖藥物、血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類降壓藥物或調脂藥物。研究對象按尿白蛋白肌酐比值(UACR)分為:正常白蛋白尿組(U1組)(UACR<30 mg/g)、微量白蛋白尿組(U2組)(30 mg/g≤UACR ≤300 mg/g)、大量白蛋白尿組(U3組)(UACR> 300 mg/g)。

1.2 研究方法

1.2.1 資料采集 記錄研究對象的年齡、性別、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、身高和體重計算體重指數(BMI)。所有研究對象均隔夜空腹8 h以上,次日清晨靜脈抽血測定空腹血糖(FPG)、胰島素(FIns)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、肝功能、腎功能。HbA1c測定采用高效液相分析法,血糖檢測用葡萄糖氧化酶法,胰島素檢測采用化學發光法。收集患者次日清晨中段尿檢測尿白蛋白及尿肌酐并計算UACR。

1.2.2 胰島素抵抗的評價指標 采用穩態模型評估的胰島素抵抗指數,即HOMA-IR=[FPG(mmol/L)×FIns(mIU/L)]/22.5;采用穩態模型評估的胰島β細胞功能指數,即HOMA-β=20×FIns (mIU/L)/[FPG(mmol/L)-3.5]。

1.2.3 腎小球濾過率 采用2006年中國預估腎小球濾過率(eGFR)協作組制定的改良MDRD公式:eGFR=186×血肌酐(mg/dL)-1.154×年齡-0.203×(女性×0.742)。

2 結果

2.1 DKD發生情況 182例患者中,正常白蛋白尿患者135例,占74.18%;微量白蛋白尿患者40例,占21.98%;大量白蛋白尿患者7例,占3.84%。

本組病例中,eGFR<60 mL· min-1·1.73 m-2的患者僅2例,無正常白蛋白尿的CKD患者。根據2014年版糖尿病腎病防治專家共識推薦的DKD臨床診斷標準,本研究中新診斷T2DM患者DKD的發生率為25.82%。

2.2 3組間一般臨床資料比較 3組患者的年齡、eGFR、HDL-C及肝功能差異無統計學意義,性別分布差異有統計學意義(P<0.05),U3組女性患者更多見;3組間BMI、SBP、DBP、UA、TG、TC、LDL-C、HbA1c、FPG、FIns、HOMA-β、HOMA-IR均差異有統計學意義(P<0.05);與U1組比較,U2組和U3組BMI明顯升高(P<0.05),與U1組和U2組相比,U3組DBP及血尿酸水平明顯升高(P<0.05)。見表1。

表1 3組間一般臨床資料比較

2.3 UACR與各指標的相關性 UACR與HbA1c、SBP、DBP、TG、TC、LDL-C、FPG、FIns及HOMA-IR呈正相關性(P<0.05),與HOMA-β及eGFR呈負相關(P<0.05),見表2。與年齡、BMI、UA、HDL-C、丙氨酸轉氨酶(ALT)和天冬氨酸轉氨酶(AST)無相關性。

表2 UACR與各指標之間的相關性分析

2.4 二元logistic回歸分析 研究對象按UACR分為:無白蛋白尿組(UACR<30 mg/g),白蛋白尿組(UACR≥30 mg/g),以有無白蛋白尿為因變量,以性別、SBP、DBP、HbA1c、TG、TC、LDL-C、HOMA-IR、HOMA-β、eGFR為自變量,行二元logistic回歸分析,結果顯示,HbA1c、SBP、TG是發生白蛋白尿的影響因素(P<0.05),未發現HOMA-IR及HOMA-β 是發生白蛋白尿的影響因素,見表3。

表3 新診斷T2DM患者發生白蛋白尿的影響因素

3 討論

本研究發現在部分新診斷的T2DM患者中已出現白蛋白尿,提示T2DM病程早期即可能并發DKD。UKPDS研究發現新診斷的T2DM患者微量白蛋白尿的患病率為7.3%[3]。有研究[4]發現新診斷T2DM患者中DKD的患病率高達45.75%,本研究中DKD的患病率為25.82%,微量白蛋白尿的患病率為21.98%,與文獻報告不完全一致,可能與研究人群特征或種族不同有關。

Maahs等[5]發現,相比于年輕的T1DM患者,年輕T2DM患者更容易出現UACR升高,且與女性、HbA1c、TG、高血壓等顯著相關。有研究[6]報告在非糖尿病人群中,老齡化、女性、高血壓、高血糖、血脂異常、胰島素抵抗、肥胖和代謝綜合征都是發生白蛋白尿的獨立危險因素。本研究U1 組及U2組中男性患者多見,U3組中女性患者更多見。新診斷T2DM患者UACR水平與SBP及TG、LDL-C正相關,TG及SBP進入logistic回歸方程,提示TG及SBP是新診斷T2DM患者發生白蛋白尿的影響因素。本研究發現HbA1c進入logistic回歸方程,提示新診斷T2DM高血糖是白蛋白尿的獨立危險因素。有研究發現,早期血糖控制不佳即可引起腎小球足細胞中蛋白酪氨酸磷酸酶持續激活和表達,導致胰島素受體磷酸化減少,即使后期血糖控制理想,仍會引起持久的胰島素抵抗和足細胞功能障礙,這可能與代謝記憶有關[7]。

高血糖、高血壓及血脂異常與胰島素抵抗密切相關且互相影響,胰島素抵抗是T2DM重要的致病因子。近年來不少研究報道，早發或新診斷的T2DM 腎功能受損或白蛋白尿與胰島素抵抗有關,提示胰島素抵抗可能是T2DM患者白蛋白尿發生及發展的潛在致病因子并可預測微量白蛋白尿的發生[8-10]。本研究采用HOMA-IR及HOMA-β評估胰島素抵抗程度,結果顯示新診斷T2DM患者的UACR水平與HOMA-IR呈正相關,與HOMA-β呈負相關。關于胰島素抵抗引起白蛋白尿及腎損傷的機制目前仍未明確。有動物試驗發現在顯性糖尿病診斷之前,高胰島素血癥已經改變腎臟結構。胰島素抵抗狀態下,胰島素與胰島素樣生長因子-1受體結合增加,誘導腎小球系膜細胞增生同時抑制其凋亡,降低基質金屬蛋白酶活性,增加TGF-β表達,導致腎臟纖維化[11]。此外,高胰島素血癥可增加醛固酮對血管緊張素Ⅱ的反應,刺激血管緊張素Ⅰ受體的表達加重腎臟損傷,高胰島素血癥可增加足細胞的胰島素受體降解,減弱胰島素信號通路[12]。胰島素抵抗狀態下,內皮素水平升高,一氧化氮生物利用度下降,血管舒張功能受損,腎臟血流量及腎小球濾過率下降;活性氧自由基生成增加,糖氧化產物及脂質過氧化物產物在腎臟沉積增多,腎臟受損加重;纖溶酶原激活物抑制劑1水平升高,導致體內呈現高凝狀態,加重腎臟纖維化[13]。

綜上所述,新診斷T2DM患者的尿白蛋白排泄增加與胰島素抵抗有關。本研究中HOMA-IR未進入logistic回歸方程,不能驗證胰島素抵抗是新診斷T2DM發生白蛋白尿的影響因素,可能是因為胰島素抵抗與高血脂、高血糖及高血壓之間有交叉作用。