卡瑞利珠單抗致藥物性急性肝損傷1例*

何苗苗，馬麗萍，劉光斌，謝六生，王 艷

（酒鋼醫院，甘肅 嘉峪關 735100）

抗腫瘤藥物為常見的導致肝損傷的藥物之一，免疫治療是惡性腫瘤治療的又一重要手段，隨著免疫抑制劑的上市，使用免疫抑制劑的患者日益增多，而免疫治療引起的藥物不良反應不可忽視。臨床藥師參與1例卡瑞利珠單抗致急性藥物性肝損傷患者的治療過程，為臨床提供用藥警戒。

1 病例資料

患者，男，55歲，因“間歇性咳嗽1年半、肺腺癌1年余”入住我院。2019年2月診斷為左肺惡性腫瘤［病理：腺癌；分期：T3N3M1aⅥ期；基因：ERBB2（+），EG?FR（-），ALK-V（-），ROS1（-）］。予以“帕博利珠單抗200 mg d1聯合貝伐珠單抗200 mg d2，紫杉醇240 mg d2，卡鉑750 mg d2”治療4周期，后又以“帕博利珠單抗200 mg d1，貝伐珠單抗200 mg d2”治療4周期。既往無肝病史，治療期間及治療后肝功能均無異常。本次入院后血常規：白細胞4.4×109/L，紅細胞3.53×1012/L，血紅蛋白110 g/L，血小板123×109/L。生化：谷丙轉氨酶39 U/L，谷草轉氨酶33 U/L，總膽紅素9.1 umol/L，直接膽紅素2.7 umol/L，間接膽紅素6.4 umol/L。甲功五項：促甲狀腺激素61.56 uIU/mL，其余各項正常。

2 臨床用藥及病情進展情況

2020年3月27日CT提示病情進展，3月30日經惡性腫瘤MDT討論后，以“貝伐珠單抗400 mg聯合卡瑞利珠單抗200 mg”每21天1周期化療（見表1），4月3日復查血常規和生化均無異常出院。4月24日患者自感乏力、納差，胸骨后灼燒樣疼痛、脹痛，食欲減低，進食不佳，復查生化提示：谷草轉氨酶98 U/L，谷丙轉氨酶149 U/L，總膽紅素36.2 umol/L，直接膽紅素28.6 umol/L，間接膽紅素19.5 umol/L，堿性磷酸酶230.0 U/L，γ-谷氨酰轉肽酶138.0 U/L。門診以水飛薊賓膠囊70 mg po Tid保肝疏肝，和胃顆粒10 g po Tid疏肝理氣，溫中和胃，癥狀緩解不明顯。4月30日自感上述癥狀加重入院，急查生化谷丙轉氨酶630 U/L，谷草轉氨酶423 U/L，總膽紅素79.1 umol/L，直接膽紅素60.4 umol/L，間接膽紅素18.7 umol/L，堿性磷酸酶995 U/L，γ-谷氨酰轉肽酶1007 U/L。查體：T36℃，R20次/分，P78次/分，Bp120/80 mmHg，患者全身皮膚無黃染且鞏膜黃染，患者訴尿液顏色呈茶色，大便顏色呈褐色。

表1 靶向+免疫治療藥物使用情況

根據以上化驗結果以及既往用藥情況，排除其他肝病，排除其他藥物，考慮為卡瑞利珠單抗引起的免疫性肝損傷的可能性大。

于是給予還原型谷胱甘肽鈉1.8 g靜滴Qd，水飛薊賓膠囊70 mg po Tid，甲潑尼龍注射液40 mg靜滴Qd（見表2）。5月4日復查生化，谷丙轉氨酶412 U/L，谷草轉氨酶334 U/L，總膽紅素104.1 umol/L，直接膽紅80.9 umol/L，間接膽紅素23.2 umol/L，堿性磷酸酶967.0 U/L，γ-谷氨酰轉肽酶917 U/L。繼續使用以上藥物定期復查，各項指標逐漸回落，趨于正常。復查結果如圖1、圖2、圖3所示。患者于5月15日出院。

表2 保肝藥物及激素使用情況

3 討論

藥物性肝損害缺乏特異性的臨床表現，與其他肝病的表現基本相同，其主要表現為食欲不振、乏力、黃疸等，部分患者可同時出現腎損害、皮疹等其他臟器的相關表現。藥物性肝損害均具有一定的潛伏期，通常為4～8周［1］。

本患者于治療結束后第18 d，出現乏力，胸骨后灼燒樣疼痛、脹痛，食欲不振，進食不佳等癥狀，用藥后第24 d門診復查，轉氨酶、膽紅素指標升高。用藥后第30 d上述癥狀加重后入院，復查血常規與生化，血常規無異常。生化指標膽紅素和轉氨酶均有明顯升高。1989年，美國和歐洲專家在巴黎國際共識會議上，將肝損害定義為：ALT或結合膽紅素升高至正常上限值2倍以上；AST、ALT和TB同時升高，且其中至少有l項升高至正常上限值2倍以上［2］。該患者膽紅素和轉氨酶提示肝損傷診斷明確，藥物性肝損傷的診斷屬于排除性診斷，首先要確認有肝損傷，再排除其他肝病的可能，再次通過因果關系來確定肝損傷與可疑藥物的相關程度［1］。

臨床藥師根據患者用藥史及使用卡瑞利珠單抗前的檢驗結果，血常規及生化均無異常，無化療禁忌癥，惡性腫瘤MDT討論后，給予靶向聯合免疫治療。治療結束后第3天復查血常規和生化均無異常出院。用藥后第30天患者膽紅素和轉氨酶明顯升高，因此本患者用藥與膽紅素和轉氨酶明顯升高存在時間相關性，且患者既往無肝病史，入院相關檢查無其他疾病引起的肝損傷，為疑似的藥物性肝損傷。

1989年國際醫學科學組織理事會（CIOMs）建立后經修訂的藥物性肝損傷的判斷標準為3類［1］。（1）肝細胞損傷型：血清ALT升高至少超過正常值上限3倍，且同期檢測ALT/ALP≥5；（2）膽汁淤積型：血清ALP升高至少超過正常值上限的2倍，且同期檢測ALT/ALP≤2；（3）混合型：血清ALT和ALP活性同時升高，其中ALT升高至少超過正常值上限的3倍，ALP升高至少超過正常值上限的2倍，且2＜ALT/ALP＜5之間。該患者以最高點5月4日的指標來看，ALT最高時候高出正常值上線10倍左右，ALP高出正常上線值7倍左右，故該患者屬于膽汁淤積型。

結合患者病情及用藥史，患者既往使用了帕博利珠單抗、貝伐珠單抗、紫杉醇、卡鉑，治療藥后肝功能均無異常，之后再無用藥。3月30日以貝伐珠單抗、卡瑞利珠單抗，同時給予輔助用藥維生素B6注射液、維生素C注射液、參麥注射液（表1），臨床藥師積極查閱藥品說明書及文獻，輔助用藥維生素B6注射液、維生素C注射液、參麥注射液均無相關報道。本次用藥后引起肝功能異常可以排除貝伐珠單抗、維生素B6注射液、維生素C注射液、參麥注射液。本患者出現急性肝損傷很可能與卡瑞利珠單抗相關。

根據國家藥品不良反應監測中心制定的《藥品不良反應報告和監測工作手冊》［3］中DAR關聯性判斷標準為依據，本例不良反應很可能是卡瑞利珠單抗所致，為已知的嚴重不良反應。

卡瑞利珠單抗為免疫檢查點抑制劑，依據中國臨床腫瘤學會（CSCO）免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南（2019）［4］，免疫檢查點抑制劑致急性肝損傷的治療仍以激素為主的治療。該患者4月30日給予甲潑尼龍40 mg ivgtt Qd，輔以保肝藥物還原型谷胱甘肽、水飛薊賓膠囊，5月8日肝功能指標有所恢復后甲潑尼龍20mg ivgtt Qd。5月12日肝功能好轉后改為口服激素潑尼松片8 mg po Qd。5月15日監測生化：總膽紅素30.2 umol/L，直接膽紅素22.3 umol/L，間接膽紅素14.2 umol/L，谷丙轉氨酶78 U/L，谷草轉氨酶69 U/L，堿性磷酸酶220 U/L，γ-谷氨酰轉肽酶198 U/L，各項指標接近正常后患者出院。各項監測指標如圖1、圖2、圖3所示。

圖1 治療期間膽紅素變化趨勢

圖2 治療期間轉氨酶變化趨勢

圖3 治療期間堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉肽酶變化趨勢

卡瑞利珠單抗相比于傳統的化療藥而言，其相關不良反應的發生率較低且多為輕-中度，具有可逆性，但少數嚴重不良反應可導致嚴重后果。從本患者用藥后的肝損傷顯示，不良反應的發生仍具有個體化的差異，在患者治療前及治療期間，臨床藥師應做好患者免疫抑制劑的相關不良反應的宣傳教育與監測工作。腫瘤患者在使用抗腫瘤藥物的同時，還需積極做好預防性保肝治療，并且密切監測肝功能，及早進行干預。臨床醫師與臨床藥師積極開展藥品不良反應監測工作，對存在潛在肝損傷的藥物采取有效的干預措施，避免藥物性肝損傷的發生［5］。