微反應器在精細化工領域氧化反應中的應用進展

李緒根，王建芝，劉 捷，林 笑，張 程，喻發全

(武漢工程大學化工與制藥學院，湖北 武漢 430502)

精細化工在化工行業的地位十分重要，精細化學品種類多、專用性強、附加值高，廣泛應用于各領域。隨著綠色環保節能理念的提出，精細化工行業越來越注重可持續發展，綠色化工技術已成為精細化工行業實現節能減排、綠色安全生產的新趨勢。

氧化反應是有機合成中最重要的化學反應之一，是雜原子引入和官能團轉化的關鍵，被廣泛應用于精細化學品的合成[1-2]。在精細化學品的合成過程中約50%以上的關鍵步驟是氧化反應過程，其中約90%以上是催化氧化反應過程[3]。例如，烴類選擇性氧化可以得到許多大噸位的有機化工原料和小噸位的精細化學品；醇類選擇性氧化可以得到重要的精細化工中間體[4-5]。因此，氧化反應是精細化學品合成不可或缺的步驟。但是傳統間歇式反應器應用于氧化反應存在諸多問題：(1)氧化過程放熱量大、升溫速率快，使用的高錳酸鉀等強氧化劑在加熱、振蕩及與酸反應時，易引起火災和爆炸等；(2)在高溫熱重排反應中，反應溫度越高，反應速率越快，反應時間越短，對反應過程傳質、傳熱的控制就越差；(3)對反應過程的放熱和混合速率的控制效果差，常出現局部過熱現象，導致過度氧化；(4)無法連續長時間運行，嚴重限制了工業化生產[6-11]。因此,急需開發一種能提高氧化反應效率和安全性的新工藝、新設備[12-14]。

1989年出現了第一臺微反應器，其應用潛力受到廣泛關注。微反應器是直徑為10～1 000 μm的管道式反應器，由混合器、換熱器、反應器、控制器等組成[15-17]。與間歇式反應器相比，微反應器的優勢在于：(1)反應系統是呈模塊結構的并行系統，反應器尺寸小，操作性強，能最大程度減小事故危害程度；(2)微通道的比表面積可達10 000～50 000 m2·m-3，傳質、傳熱效率高，反應速率在毫秒級，能避免因反應時間過長而產生不穩定的副產物；(3)換熱效率極高，可以精確控制物料溫度，有效避免局部過熱；(4)由于反應器內的反應是連續流動反應，可以通過增加微通道的數量達到常規反應器的生產規模[18-27]。因此，微反應器可以實現大型反應器很難或不可能完成的化學反應[28-30]。

近幾十年來，微反應器被廣泛用于精細化學品的合成，并取得了長足進展。作者在此對微反應器在精細化工領域氧化反應中的應用進展進行綜述，包括烷烴氧化、烯烴氧化、醇氧化、醛酮氧化、芳香族化合物氧化、胺氧化等，以期為微反應器的更廣泛應用提供幫助。

1 烷烴氧化

烷烴被氧化后可得到醇、醛、酮和酸。烷烴氧化是生產有機化工產品和精細化學品的重要工業過程[31-32]。但是傳統烷烴氧化過程存在傳質及傳熱效果差、轉化率低、產率低、反應條件較苛刻等缺點[33]，微反應器的出現為烷烴氧化提供了一條新途徑。

Willms等[34]開發了一種微反應器模塊化設備，使用長度可變且可替換的毛細管(長100 m、內徑1 mm)作為單個反應器，在一定流速、溫度(75～165 ℃)和壓力(25～100 bar)下，以液體異丁烷和氧氣為原料制備過氧化氫叔丁醇(TBHP)。模塊化結構微反應器解決了傳統間歇式反應器無法連續生產、不適用反應條件苛刻且存在爆炸隱患工藝的問題，使得TBHP的制備過程可以在毛細管反應器中完成；在停留時間為4 h時，異丁烷轉化率達到5%，TBHP 選擇性為60%。

Hofmann等[35]將工業磷酸氧釩(VPO)催化劑填充至微反應器中，應用于正丁烷氧化制備馬來酸酐(式1)。結果表明，當微反應器狹縫寬度為1.5 mm、反應溫度為410 ℃、反應時間為48 h時，正丁烷轉化率為88%，馬來酸酐選擇性為63%，而且在正丁烷入口體積分數高達4.5%時，微反應器仍可以實現幾乎等溫的操作；當微反應器狹縫寬度增至3.0 mm時，反應熱顯著增加，熱點溫差(熱點值與鹽浴溫度420 ℃的差值)未超過298 ℃，較工業多管式反應器減小了約80%。證明了微反應器對于這種典型的高放熱、非均相催化氣相氧化反應具有較大的應用潛力。

(1)

Pieber等[36]以加壓空氣為氧化劑、碳酸丙烯酯為綠色溶劑、三氯化鐵為催化劑，在微反應器中進行氣液連續流動氧化2-芐基吡啶制備2-芳酰基吡啶。在三氯化鐵物質的量分數為5%、溫度為200 ℃、停留時間為13 min時，2-芐基吡啶轉化率為99%，2-芳?；拎みx擇性為81%。該方法優勢：(1)高溫高壓條件極大地增強了三氯化鐵的催化作用，不需要大量的催化劑即可獲得良好的催化效果；(2)實現了連續高效生產酮，反應時間從數小時顯著縮短到數分鐘；(3)加壓空氣代替高純氧氣作為氧化劑，降低了生產成本。

Gutmann等[37]以溴化鈷為催化劑，以過氧化氫或空氣代替高錳酸鹽、鉻酸、重鉻酸鉀或硝酸等作為氧化劑，在微反應器中氧化乙苯制備苯乙酮和苯乙酸。研究發現，過氧化氫氧化引發乙苯發生C-H 氧化，快速生成乙苯過氧化氫、苯乙酮等混合物；在反應溫度為110～120 ℃、反應時間為6～7 min、壓力為12 bar時，苯乙酮的選擇性基本實現100%，產率為66%；當反應溫度升至150 ℃、反應時間延長至16 min時，最終產物為苯乙酸，產率為71%。

2 烯烴氧化

烯烴在不同條件下氧化得到醇、醛、酮、酸和環氧化合物，其中環烯烴的氧化反應是在C=C鍵上加入一個氧原子，形成一個含氧原子的三環化合物。烯烴氧化是均相催化反應的重要工業過程，其中芳香基烯烴氧化產物是非常重要的有機合成中間體，被廣泛應用于醫藥、染料、香料等領域[38-39]。

己二酸的傳統合成工藝需兩步氧化，即環己烷氧化得環己酮和環己醇的混合物，再經硝酸氧化得己二酸。該工藝雖然成本低，但使用硝酸作為氧化劑會產生大量氮氧化物(N2O)。Shang等[40]以環己烯和過氧化氫為原料，以Na2WO4·2H2O為催化劑，無溶劑條件下在填充床微反應器中合成己二酸(式2)。結果發現，添加適量硫酸可穩定過氧化氫，加速水解，并形成更活躍的氧化催化劑，己二酸產率在20 min內可達到50%，相比間歇式反應器，反應時間縮短了約96%。該方法也證實了微反應器在直接氧化反應中具有較大的發展潛力。

(2)

Ley課題組[41]利用不銹鋼盤管(30 mL)微反應器，以(MeCN)2PdCl2(5 mol%)和CuCl2(5 mol%)為催化劑，以分子氧(20 bar)為氧化劑，開發了一種高效連續流氧化4-甲氧基苯乙烯合成4-甲氧基苯乙醛的方法(式3)。結果顯示，在60 ℃、25 bar、停留時間為1 h的條件下，4-甲氧基苯乙烯轉化率達83%，4-甲氧基苯乙醛產率達74%，且副產物少。

(3)

驅蛔素是一種天然的雙環單萜烯，也是著名的驅蟲化合物之一，具有抗瘧、抗癌和殺線蟲活性，也被用作有機合成中間體。然而，驅蛔素熱穩定性差，且光化學效率隨其濃度的增加而降低，從而阻礙了其大規模生產。Shvydkiv等[42]通過對工藝參數的優化，在膜微反應器中成功進行了α-萜烯的光氧化反應(式4)，可合成選擇性高達89%的驅蛔素，合成速率為2.5～3.2 mol·L-1·h-1。膜微反應器具有高效光透性的溶液薄膜，避免了大量含氧產品的生成，實現了潛在危險化學品的可控生產。

(4)

Park等[43]在兩個連續流反應器中進行了單萜類化合物(α-蒎烯、β-蒎烯、δ-檸檬烯、α-萜烯)的光氧化反應。在聚醚醚酮(PEEK)樹脂微反應器(內徑0.5 mm，體積26 μL)中進行反應條件探索，在聚四氟乙烯(AF-2400)管式微反應器(內徑0.6 mm，體積7.92 mL)中進行放大實驗。發現以自然光代替鎢絲燈、LED燈作為光源，β-蒎烯(0.5 mol·L-1)、亞甲基藍(質量分數5%)與氧氣合并，以分段流動狀態通入PEEK樹脂微反應器(圖1)，其日產量是間歇式反應器的270倍。

圖1 在PEEK樹脂微反應器中催化氧化β-蒎烯Fig.1 Catalytic oxidation of β-pinenein in PEEK resin microreactor

3 醇氧化

醇氧化在精細化工領域有著不可忽視的地位，其氧化產物醛或酮廣泛應用于藥物、涂料、食品添加劑等領域。但是醛、酮化學性質活潑，在合成過程中容易發生過度氧化生成酸進而發生酯化或羥醛縮合等副反應，使得醇氧化的大規模應用受到限制。微反應器可以精準調控停留時間，使得醇氧化的選擇性大大提高，而且規模小、安全性高、可以強化傳質及傳熱，在以分子氧和過氧化氫為氧化劑的液相氧化反應中得到廣泛應用。

Vanoye等[44]以銅鹽和2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)為共催化劑，利用微反應器催化氧化苯甲醇合成苯甲醛(圖2)。在內徑為1.6 mm、長2.6 m的PFA毛細管中，以乙腈為溶劑、Cu/TEMPO為催化劑，在室溫和5 bar氧氣的條件下，苯甲醇轉化率在5 min內可達70%；同時還改進了以Cu(Ⅱ)為銅源的催化體系，在微反應器中實現了安全高效氧化苯甲醇。

圖2 催化氧化苯甲醇合成苯甲醛Fig.2 Synthesis of benzaldehyde by catalytic oxidation of benzyl alcohol

微反應器的使用提高了苯甲醇的轉化率，但是Cu/TEMPO催化劑的成本過高。因此，工業生產更青睞于使用廉價的均相催化劑(如金屬溴化物)。Yue課題組[45]在聚四氟乙烯微反應器中進行了均相催化劑Co/Mn/Br 催化氧化苯甲醇合成苯甲醛(式5)。以乙酸為溶劑，在 150 ℃、5 bar空氣條件下，苯甲醛產率在18 s內可達到85.6%；同時對氣液兩相在微反應器中的流動模型進行了探究：根據氣泡的產生速度和長度，觀察到濕潤或脫濕的彈狀流，其特征是氣泡周圍有完全或部分濕潤的液膜；驗證了在溫度高于90 ℃時，濕段塞流和脫段塞流下產率基本沒有差異。

(5)

Swern氧化反應是用二甲基亞砜作氧化劑將醇氧化成醛或酮的反應，是將羥基轉化成羰基的常用方法，在有機合成中被廣泛應用。當反應溫度高于-20 ℃時，中間體二甲基氯锍鹽會發生部分分解，所以Swern氧化反應溫度一般在-50～-70 ℃范圍，但是間歇式反應器對溫度控制不好便會有副產物產生[46-47]。

Zhu等[48]以草酰氯為活化劑，在連續流微反應器中通過Swern氧化反應氧化苯甲醇合成苯甲醛。先將二甲基亞砜和草酰氯經過T型混合器混合，再將混合后的溶液與苯甲醇經過Y型混合器混合后進入1.5 m長的微反應器。在甲醇、草酰氯和苯甲醇的物質的量比為4∶2∶1、二甲基亞砜流速為1.5 mL·min-1、反應溫度為15 ℃、常壓條件下，苯甲醛產率高達84.7%，選擇性達98.5%。由于微反應器單位時間處理量小、換熱高效，使得苯甲醇Swern氧化反應可在5～19 ℃下進行，為常溫進行Swern氧化反應提供了新途徑，且反應速率和安全性得以控制。

Kawaguchi等[49]利用三氟乙酸酐活化二甲基亞砜進行苯甲醇Swern氧化反應合成苯甲醛(式6)。先將二甲基亞砜與三氟乙酸酐混合，然后與苯甲醇混合，再用三乙胺處理，得到苯甲醛。在20 ℃、停留時間為2.4 s時，確保了高度不穩定的中間體在分解前可以非?？焖俚剞D移到下一個反應器，苯甲醇轉化率高達97%，苯甲醛產率高達91%；繼續擴大試驗，在20 ℃下連續反應3 h，發現苯甲醇轉化率和苯甲醛產率不變。

(6)

Cao等[50]在硅玻璃填充床微反應器(MPBR)中填充Au-Pd/TiO2催化劑，在無溶劑的情況下用純氧氧化苯甲醇合成苯甲醛。結果表明，苯甲醇轉化率隨溫度和氧氣壓力的升高而升高;而苯甲醛選擇性隨溫度的升高而降低，隨氧氣壓力的升高而升高。在120 ℃、5 bar氧氣下，苯甲醇轉化率達95%，苯甲醛選擇性為78%。但是，氧氣在高溫條件下與有機蒸汽直接混合存在爆炸風險，從而限制了其工業化生產。Greene等[51]利用廉價的、耐高溫高壓的、有氧滲透性的聚四氟乙烯管作反應器，開發了一種“管殼式”膜微反應器，避免了有機蒸汽與氧氣直接混合，但是苯甲醇在反應器中要停留約1 h才能被完全氧化，催化劑活性較低。

Wu等[52]將質量分數1%的Au-Pd/TiO2催化劑顆粒填入半滲透性聚四氟乙烯(AF-2400)管式微反應器的半滲透管中，研究了苯甲醇催化氧化合成苯甲醛。這種半滲透管式微反應器有氣液兩條通道，氧氣在反應過程中可以連續滲透，使得催化劑床中的氧氣濃度較氧氣預飽和進料的非滲透反應器中的高2個數量級，進而提高苯甲醇轉化率。

4 醛酮氧化

醛和酮是一類重要的有機化合物，在精細化工領域占據重要地位。但是醛不穩定，易被進一步氧化成羧酸；而酮難以被氧化，只有在強氧化條件下羧基兩側的鍵才斷裂生成小分子羧酸。

Vanoye課題組[53-55]以Mn(Ⅱ)鹽為催化劑，采用連續流微反應器，在室溫、5 bar氧氣條件下研究了2-乙基己醛催化氧化合成2-乙基己酸(式7)。結果發現，以0.01%Mn(Ⅱ)鹽為催化劑、2%2-乙基己酸鈉為添加劑、停留時間為6 min時，2-乙基己醛轉化率達98%，2-乙基己酸選擇性達98%。其工藝流程如圖3所示。

(7)

圖3 室溫下2-乙基己醛催化氧化合成2-乙基己酸的工藝流程Fig.3 Synthesis of 2-ethylhexanoic acid by catalytic oxidation of 2-ethylhexanal at room temperature

Hommes等[56]首次在聚四氟乙烯毛細管微反應器中以5-羥甲基糠醛(HMF)為原料、醋酸為溶劑、空氣或純氧為氧化劑、Co/Mn/Br為催化劑，均相催化氧化合成2,5-二甲酰呋喃(DFF)、5-甲酰呋喃甲酸(FFCA)和2,5-呋喃二甲酸(FDCA)(式8)。結果表明，以純氧為氣相的微反應器中，在150 ℃、5 bar氧氣、停留時間為2.73 min時，HMF轉化率為 99.2%，DFF、FFCA、FDCA 的產率分別為22.9%、46.7%、23.8%；總體選擇性從常壓下(需加入乙醛作為共氧化劑)的5%～15%提高到60%～94%，實現了微反應器高效合成FDCA。微反應器中傳質限制少，可作為一種潛在的過程強化工具，但是，流動相中出現沉淀會導致毛細管道堵塞。

(8)

5 芳香族化合物氧化

氧化反應可以將芳香族化合物轉化為醛、酮、酸、環氧化合物和過氧化合物等，是精細化工領域核心技術，用于生產中間體和特種精細化學品。由于芳香族化合物C-H的鍵能較大，氧化反應存在條件苛刻、能耗高、轉化率低、選擇性差和污染大等問題。微反應器為其提供了一條綠色安全新途徑[57-58]。

Schmid課題組[59]以2-羥基聯苯-3-單加氧酶(HbpA)為生物催化劑，同時添加甲酸脫氫酶(FDH)以確保輔助因子NADH的再生循環，在連續分段流管式微反應器(TiTR)中進行2-羥基聯苯的酶催化氧化合成3-苯基鄰苯二酚，合成速率可達14.5 g·L-1·h-1。

亞砜化合物是重要的醫藥、農藥中間體，可通過選擇性氧化得到，該方法雖然綠色安全，仍存在過度氧化的問題。在傳統的間歇式反應器中，過氧化氫和苯硫醚需要3 min才能完全轉化，產物中亞砜占82%，過氧化砜占15%。Noguchi等[60]在不銹鋼毛細管微反應器(內徑1 mm，體積730 mL)中，提前用一個T型混合器將30%過氧化氫和苯硫醚混合，在停留時間為2.12 s、未添加催化劑的情況下，亞砜產率可高達97%(式9)。

(9)

苯酚是醫藥、農藥的重要中間體和生產原料，可由異丙烯過氧化氫工藝合成，但存在中間體熱穩定性差、副反應多等問題[61]。Su課題組[62]以2,3-二氯-5,6-二氰基對苯醌(DDQ)為氧化劑、乙腈為溶劑，用藍色LED燈作為環保光源，在毛細管微反應器中實現了苯轉化為苯酚的連續流動光氧化。在室溫、乙腈∶苯∶DDQ為12∶1∶1.5(物質的量比)、苯濃度為30 mmol·L-1、停留時間為60 min的最佳條件下，苯酚產率可達94%，選擇性超過99%，較間歇式反應器光氧化顯著提高，且反應時間顯著縮短。

6 胺氧化

胺氧化可得到多種含氮化合物，如肟、亞胺、腈、酰胺、氧化胺和偶氮化合物等，含氮化合物是重要的精細化學品，在現代化學工業中應用廣泛[63-64]。廢氣中的微量氧氣會導致活性胺氧化降解，使得胺氧化效果不佳[65]。目前，關于胺氧化的報道不多[66]。

Jensen課題組[67]在螺旋通道的硅和耐熱玻璃組成的微反應器(230 μL)中，以30%過氧化氫溶液為氧化劑，在不使用任何催化劑或其它試劑的情況下，研究了各種芳醛與仲胺的直接氧化酰胺化反應(式10)。結果表明，在80～110 ℃，芳醛可以在20～40 min內轉化為酰胺，產率達到79%～92%。其反應裝置如圖4所示。該方法同樣適用于無外消旋的手性氨基酸衍生物的酰化反應。

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圖4 芳醛與仲胺直接氧化酰胺化反應裝置Fig.4 Experimental setup for direct oxidative amidation of aldehydes with secondary amines

Zhu課題組[68]開發了一種毛細管微反應器的連續工藝，將2-巰基苯并噻唑(MBT)溶解在過量的環己胺中，再與氧氣在氣液分段流動的毛細管微反應器(內徑0.6 mm或2 mm，長度5～18 m)中進行反應，得到N-環己基-2-苯并噻唑次磺酰胺(CBS)(式11)。結果發現，以一水合乙酸銅[Cu(CH3COO)2·H2O]為均相催化劑時，反應時間從4 h縮短到3～5 min，產率為85%～87%；氧氣的使用明顯減少了過度氧化的副產物。

(11)

Baumeister等[69]在可以周期性變窄的不銹鋼管式微反應器中，利用過氧化氫氧化N-甲基嗎啉，并在二氧化碳催化下合成N-甲基嗎啉氧化物(式12)。在反應溫度為60 ℃、二氧化碳質量分數為1%、停留時間為13.9 min時，轉化率高達98%，產率高達93.5%，反應時間較傳統間歇式反應器(20 h)顯著縮短。

(12)

7 氧化脫氫偶聯

氧化脫氫偶聯是指一個X-H鍵(X：碳或雜原子)與一個Y-H鍵(Y：碳或雜原子)直接結合構建新的X-Y鍵[70-71]。氧化脫氫反應一般在高溫條件下進行，并且是放熱反應[72]，因此，傳統氧化脫氫工藝受熱力學限制，存在能耗高的缺點。

No?l課題組[73]在毛細管微反應器中實現了吲哚的Heck交叉脫氫偶聯反應(式13)，吲哚與2,2,2-三氟丙烯酸乙酯之間的偶聯在10 min的停留時間內即可完成，得到純度為82%的吲哚偶聯產物。這是因為，氣體和液體在毛細管道中分段流動，使得氣相與液相的接觸面積變大，高表面體積比有效防止了催化劑降解及管道堵塞；毛細管微反應器對傳質和傳熱的高度控制使得反應時間從幾小時縮短到幾分鐘。

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Nguyen等[74]和Cheng課題組[75]以聚乙烯醇(PVA)溶液為粘合劑將催化劑涂在金屬-陶瓷復合基底上，研究了填充床微反應器中乙烷氧化脫氫合成乙烯(圖5)。在420 ℃、1.0 atm氧氣下，乙烷轉化率達60%，乙烯選擇性達85%；傳統的固定床反應器需要約5倍體積才能達到與微反應器相同的產率。

圖5 乙烷氧化脫氫合成乙烯示意圖[75]Fig.5 Schematic diagram for synthesis of ethylene by oxidative dehydrogenation of ethane[75]

Zhou等[76]利用膜分散來提高萃取效率，以實現高效合成5-羥甲基糠醛(HMF)(式14)。將平均孔徑為5 μm的微濾膜置于混合器和橫流通道之間，使得分散相流體形成大量液滴，1 s內即可與連續相流體均勻混合，反應時間從傳統攪拌反應器的60 min縮短到微反應器的4 min，HMF選擇性更高，萃取效率接近100%，產率為93%，是傳統反應器的1 000倍。

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8 結語

微反應器應用于氧化反應，不僅可以提高反應的選擇性，縮短反應時間，而且可以實現連續生產，在精細化工領域發展空間較大。微反應器中的氧化反應基本上以氧氣或過氧化氫為氧化劑，可以減少副產物，是非常理想、經濟、可持續發展的綠色反應。然而，微反應器技術仍面臨許多困難和挑戰，特別是對多相流動、微反應器通道內 “縮放效應”(包括入口效應、共軛傳熱、非均勻流動分布等)的探究相對較少；微反應器中氧化反應的動力學、熱力學、流體力學等理論體系還未得到優化。