氨甲環酸不同給藥模式聯合利伐沙班在行股骨近端防旋髓內釘內固定術的老年患者中的應用效果▲

黃永棟 韋哲暉

(1 廣西南寧市第二人民醫院骨科，廣西南寧市 530031；2 浙江寧波開發區中心醫院骨科，浙江省寧波市 315000)

股骨近端防旋髓內釘(proximal femoral nail antirotation，PFNA)內固定術是近年來被廣泛用于治療老年股骨粗隆間骨折的手術方法，具有創傷小、療效確切、術后可早期下床活動等優點，但存在術后隱性失血量多、輸血率增加及深靜脈血栓形成的風險，影響患者的快速康復[1]。如何通過聯合使用止血藥物與抗凝藥物減少患者圍手術期出血量，又不增加術后深靜脈血栓形成的風險，一直是骨科醫師關注的熱點。目前臨床上使用較多的抗凝藥物為立伐沙班，止血藥物為氨甲環酸。利伐沙班是全球第一款可口服給藥的凝血因子Ⅹa抑制劑，具有給藥方便、無須監測凝血指標的優點，普遍應用于預防骨科手術術后深靜脈血栓的形成[2-3]。氨甲環酸是廣泛應用于關節、脊柱、心胸外科的止血藥物，但理論上氨甲環酸有引起深靜脈血栓形成的風險[4]，故其安全性仍存在爭議。本研究回顧性分析了行PFNA內固定術治療的109例老年股骨粗隆間骨折患者的臨床資料，評估氨甲環酸不同給藥模式聯合利伐沙班對老年股骨粗隆間骨折患者圍術期出血量的影響及預防深靜脈血栓形成的效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2013年1月至2018年3月在廣西南寧市第二人民醫院行PFNA內固定術治療的109例老年股骨粗隆骨折患者的臨床資料，其中男性66例、女性43例，年齡62～88(73.5±4.8)歲。納入標準：(1)年齡>60歲；(2)符合PFNA內固定術治療指征，為骨折時間≤3 d的閉合性股骨粗隆骨折；(3)術前血紅蛋白≥90 g/L；(4)術前凝血四項正常；(5)術前雙下肢彩超提示無深靜脈血栓形成。排除標準：(1)嚴重心腦、肝腎疾病及腫瘤惡液質患者；(2)合并有出血性疾病的患者；(3)對本研究所用藥物過敏的患者；(4)臨床資料不全者。按氨甲環酸和利伐沙班的給藥方案不同將患者分為 A組28例、B組28例、C組27例、D組26例。4組患者一般資料差異無統計學意義(P>0.05)具有可比性，見表1。

表1 4組患者一般資料的比較

1.2 治療方法 入院后，對所有患者進行深靜脈血栓形成的預防宣教，給予患肢皮牽引固定，雙下肢間歇充氣加壓裝置物理預防深靜脈血栓形成；術前完善血常規、凝血四項、生化檢查、心臟彩超、雙下肢超聲多普勒等檢查。采用硬膜外麻醉或全身麻醉，由同一組醫生行PFNA內固定手術，分層縫合切口，均未留置引流管。

1.3 給藥方案 A組：術前30 min靜脈滴注1.0 g氨甲環酸(廣州白云山天心制藥股份有限公司，國藥準字H20056987)+100 mL生理鹽水，不需等待靜滴結束即可開始手術；術中安放PFNA尾帽時采用2.0 g氨甲環酸+30 mL生理鹽水進行髓腔灌注；術后6 h口服利伐沙班(拜瑞妥，德國拜耳保健制藥有限公司，注冊證號：H20090269)，10 mg/次，1 次/d，至術后10 d。B組：術前30 min靜脈滴注氨甲環酸，術后給予口服利伐沙班，用法和療程同A組。C組：術中給予氨甲環酸髓腔灌注，術后給予口服利伐沙班，用法和療程同A組。D組：未使用氨甲環酸，僅術后給予口服利伐沙班，用法和療程同A組。

1.4 觀察指標 (1)比較兩組患者術中失血量、隱性失血量、手術總失血量、術后1 d血紅蛋白下降量(術后1 d血紅蛋白與術前血紅蛋白的差值)、術后1 d凝血酶原時間、術后1 d活化部分凝血活酶時間。失血量依據以下公式間接計算：① 總血容量根據Nadler方程計算，總血容量= k1×[身高(m)]3+k2×體重(kg)+k3，男性患者k1=0.367、k2=0.032、k3=0.604，女性患者k1=0.356、k2=0.033、k3=0.183；② 手術總失血量根據紅細胞壓積的變化并應用Gross線性方程[5]進行計算，手術總失血量=術前總血容量×(術前紅細胞壓積-術后紅細胞壓積)/(術前紅細胞壓積+術后紅細胞壓積)；③ 術中失血量=紗布的凈增重量+術中吸引瓶液體量-沖洗液量；④ 隱性失血量=總失血量-術中失血量+異體輸血量。(2)比較兩組患者術后10 d內的輸血率、深靜脈血栓發生率、出血情況。當患者血紅蛋白<70 g/L時給予輸注紅細胞懸液，糾正至90 g/L以上；術后5 d、10 d分別行雙下肢彩超檢查，觀察深靜脈血栓形成情況；術后出血包括皮下瘀斑、消化道出血、血尿等。

1.5 統計學分析 采用SPSS 18.0軟件進行統計學分析。計量資料采用(x±s)表示，組間比較采用單因素方差分析，當差異有統計學意義時采用Dunnet-t檢驗進行組間比較；計數資料采用例數與百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 4組患者失血量和血液檢測指標的比較 4組患者的術中失血量、術后1 d凝血酶原時間和活化部分凝血活酶時間比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，A組、B組、C組、D組患者的隱性失血量、總失血量、術后血紅蛋白下降量依次增加(均P<0.05)。見表2。

表2 4組患者失血量和血液檢測指標的比較(x±s)

2.2 4組患者術后輸血率、深靜脈血栓發生率及出血情況的比較 A組、B組、C組、D組患者術后輸血率分別為7.14%(2/28)、17.86%(5/28)、22.22%(6/27)、38.46%(10/26)，差異有統計學意義(χ2=8.181，P=0.042)，A組輸血率低于D組(P<0.05)。術后5 d、10 d 4組患者經雙下肢彩超檢查均未發現有深靜脈血栓形成。4組均有出現大腿近端皮下瘀斑患者，A組5例、B組5例、C組4例、D組6例，4組發生率差異無統計學意義(χ2=0.622，P=0.891)。所有患者均未出現傷口大滲血、皮膚壞死及傷口延遲愈合等情況。

3 討 論

有研究表明，老年股骨粗隆間骨折患者術后1個月與1年內的病死率較高，分別為10%和30%，影響老年患者股骨粗隆間骨折死亡的危險因素包括患者的一般情況、合并基礎疾病情況及治療方法的選擇等[6-7]。隨著手術方式的不斷改進與骨科內植物材料的更新，手術治療可明顯降低骨折患者術后的病死率及肢殘率[8-9]。股骨粗隆間骨折的內固定方式包括髓內固定和髓外固定，PFNA是目前應用最廣泛的髓內固定材料，具有創傷小、療效確切、術后可早期下床活動等優點，但PFNA內固定導致的隱性失血量較高，甚至可達總失血量的80%[10]。其原因可能是，一方面股骨擴髓創面及骨折斷端滲血，另一方面手術與創傷導致機體纖溶亢進，引起血液大量外滲至髓腔及周圍軟組織間隙。機體纖溶亢進使血液處于高凝狀態，若老年患者合并有心腦血管等基礎疾病，發生深靜脈血栓的風險加大，病死率增高[11]。如何最大限度地減少術后失血并有效預防術后深靜脈血栓形成，成為了骨科醫生臨床極為重視的問題。目前臨床上使用較為廣泛的是抗纖溶藥物氨甲環酸與凝血因子Ⅹa抑制劑利伐沙班。氨甲環酸是一種人工合成的纖溶酶抑制劑，在骨科、心胸外科中被廣泛使用，能與纖溶酶或纖溶酶原上纖維蛋白親和的賴氨酸結合部位強烈吸附，阻斷纖溶酶或纖溶酶原與纖維蛋白的結合，從而抑制由纖溶酶所致的纖維蛋白降解，進而起到止血的作用[12]。既往已有較多圍術期使用氨甲環酸減少股骨粗隆間骨折患者失血量的研究報告。Imai等[13]認為在術前30 min或切皮前靜脈滴注氨甲環酸的止血效果最佳；Tian等[14]研究發現，術前靜脈使用氨甲環酸可減少術中及術后失血；而Lei等[15]和Tengberg等[16]的研究卻表明術前靜脈使用氨甲環酸僅能減少術后失血，對術中失血無明顯效果；Mohib等[17]研究發現，術前靜脈滴注+術后3 h追加靜脈滴注氨甲環酸1次能減少患者術后失血，并顯著降低術后輸血率。本研究結果顯示，A組、B組、C組、D組患者的隱性失血量、總失血量、術后血紅蛋白下降量依次增加，且A組的術后輸血率低于D組(均P<0.05)，這提示應用氨甲環酸的A組、B組、C組患者的手術總失血量、隱性失血量、術后血紅蛋白下降量均少于不使用氨甲環酸的 D 組，且術前及術中均應用氨甲環酸的效果最佳。筆者認為，氨甲環酸的半衰期約為2 h，達峰值時間一般為3 h，PFNA內固定術的手術時間為1～2 h，故術前30 min使用氨甲環酸對患者術中、術后失血量均有影響。術中局部應用氨甲環酸的止血效果一直存在爭議，部分學者認為術中局部應用氨甲環酸可減少患者術后隱性失血量和切口引流量[18-19]，與本研究結果相似；而Virani等[20]卻認為術中局部使用氨甲環酸對減少患術后失血及維持血紅蛋白水平的穩定并無作用。因此，仍需要更大樣本的研究證實所得結論。

在圍術期應用氨甲環酸，除了考慮其減少出血的有效性，還要關注藥物的安全性問題，即應用氨甲環酸是否會增加深靜脈血栓形成的風險。有學者發現，氨甲環酸僅對傷口局部血管發揮抗纖溶作用，而對正常組織血管壁不產生作用[21-22]。還有研究表明，氨甲環酸能有效減少患者失血量、降低輸血率，且不增加血栓栓塞事件的發生[23-24]。骨折后3 d和術后第1天是下肢深靜脈血栓形成的高發期，高齡與髖部骨折是深靜脈血栓形成的兩大高危因素[25]，筆者認為對存在高危因素的患者進行深靜脈血栓預防具有一定臨床價值。本研究結果顯示，4組患者術后均未出現傷口大滲血、皮膚壞死及傷口延遲愈合等情況，術后行下肢彩超檢查提示均無深靜脈血栓形成，且4組患者術后1 d凝血酶原時間與活化部分凝血活酶時間無明顯差異(均P<0.05)。說明在行PFNA內固定術的患者中應用氨甲環酸聯合利法沙班，是安全有效的。筆者認為，在嚴格遵照《中國骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南》[26]，進行綜合抗凝治療的基礎上合理使用氨甲環酸，能在有效預防深靜脈血栓形成的前提下達到有效止血的效果。本研究的不足之處在于樣本量較少、觀察時間較短，今后還需進行多中心、大樣本及長時間隨訪的研究，以更好地解決臨床爭議及指導臨床合理用藥。

綜上所述，采用術前靜脈滴注氨甲環酸+術中髓腔灌注氨甲環酸+術后口服利伐沙班的用藥方案，可以有效減少行PFNA內固定治療的老年股骨粗隆間骨折患者的失血量及輸血情況，且不增加術后深靜脈血栓形成的風險，安全性較高。