皮質基底節綜合征執行功能與腦白質纖維束相關性分析

李 佳， 楚 蘭， 李潔穎

皮質基底節綜合征(corticobasal syndrome，CBS)是一種緩慢進展的癡呆-運動疾病，常為不對稱性的皮質與皮質下萎縮，以額葉、顳葉、頂葉皮質和基底神經節(黑質和基底核)為主，引起病患出現步態緩慢、發音困難、動作性震顫、肢體失用及額葉癡呆等一系列臨床表現[1]。CBS起初被認為是一種原發性運動障礙，但隨著學者不斷研究發現，患者在發病初期即可出現認知功能障礙[2]，而這種認知功能障礙往往被患者、患者家屬所忽視，導致疾病的延誤，極大影響了患者及患者家庭的生活質量[3]。其中執行功能障礙是CBS的重要的臨床特征之一，CBS患者額葉和腦白質纖維束受損均會造成執行功能障礙[4]。DTI檢查發現，CBS患者左側(病灶側)的皮質脊髓束、丘腦前輻射、扣帶束、上縱束、下縱束和胼胝體束存在微觀結構受損。我們通過分析微觀組織病變與執行功能障礙的關系，進一步為研究CBS執行功能障礙提供病理生理學依據，為尋找診斷及治療CBS提供新的思路與方向。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2018年1月至2020年8月就診于貴州醫科大學附屬醫院神經內科、貴陽市第二人民醫院神經內科CBS患者11例，同時選17例認知正常作為正常組。本研究經患者或家屬知情同意。

1.1.1 入組標準 CBS組[5]：(1)臨床表現與特征表現為非對稱性；(2)運動癥狀包含肌強直或運動退緩、肢體肌張力障礙、肢體肌陣攣中的2個及以上；(3)皮質癥狀包含肢體失用、皮質感覺障礙、異己肢中的2個及以上。認知正常組[6]：(1)符合中國認知和衰老研究組制定的劃界標準；(2)經簡易智能狀態檢查量表、蒙特利爾認知評估量表評估評分正常者。

1.1.2 排除標準 (1)為避免青春期發育或正常腦老化對認知功能影響，受測者年齡選擇在18歲至70歲之間；(2)患有影響大腦認知功能疾病患者；(3)藥物及酒精依賴者；(4)無精神科疾病(如精神分裂癥或嚴重情感障礙史等)；(5)合并其他神經系統疾病(如腦卒中、顱外傷、顱內感染、腫瘤、癲癇)的患者。

1.2 研究方法

評估開始前，告知受測者需要認知功能檢查，獲得受測者知情同意，為避免影響認知功能檢查的結果可靠性，所有受測者均通過焦慮自評量表(Self-Rating Anxiety Scale，SAS)與抑郁自評量表(Self-Rating Depression Scale，SDS)評定情緒，排除情緒障礙影響認知功能評定。選擇2名經驗豐富的神經內科醫師對神經心理量表評分、診斷進行審核。

1.2.1 資料收集 收集所有患者一般資料：年齡、性別及受教育程度等。

1.2.2 總體認知功能評估 采用蒙特利爾認知評估量表(montreal cognitive assessment，MoCA)評估三組受測者的總體認知功能。MoCA量表總分30分，得分越低認知功能受損越嚴重，參考值符合首都醫科大學宣武醫院中國認知和衰老研究組制定的劃界標準[6]。

1.2.3 執行功能評估 采用順向數字廣度、逆向數字廣度、連線測試A(Trail Making Test-A，TMT-A)和連線測試B(Trail Making Test-B，TMT-B)量表進行評估。

1.2.4 MRI與DTI檢測 影像學檢查：使用德國西門子Trio Tim 1.5T MRI掃描儀，8通道頭部線圈；分別行自旋回波序列(spin echo sequence，SE)和快速自旋回波序列(fast spin echo sequence，TSE)掃描。DTI數據獲：DTI數據先采用 PANDA 軟件進行預處理，然后利用 FMRIB 軟件包進行基于纖維束示蹤的空間統計(tract based spatial statistics，TBSS)分析。

1.3 統計學方法

2 結 果

2.1 各組資料分析 認知正常組、CBS組在性別、年齡、受教育程度差異均無統計學意義(P>0.05)；CBS組、正常組在病程差異無統計學意義(P>0.05)(見表1)。

表1 CBS組和HC組一般資料比較

2.2 頭顱MRI 頭顱MRI影像學發現，CBS組(n=11)均顯示不對稱性皮質萎縮，萎縮部位主要為病灶側運動前和運動皮質、額顳頂葉和胼胝體部。其中受累左側8例，受累右側3例。由于受累右側3例數量太小，在統計學分析中意義不大，故本研究僅對受累左側8例作統計學分析，研究語言功能和執行功能與腦白質纖維束FA、MD、AD、RD值之間的關系。

2.3 CBS組與認知正常組執行功能比較 CBS組和HC組執行功能評分組間比較的統計分析結果表明，順向數字廣度評分差異比較無統計學意義(P>0.05)，逆向數字廣度、TMT-A連線正確條數和TMT-B連線正確條數評分差異比較均有統計學意義(P<0.05)(見表2)。

表2 CBS組與認知正常組執行功能認知比較

2.4 頭顱DWI

2.4.1 腦白質纖維束各向異性分數(fract ional anisotropy，FA)、平均彌散率(mean diffusivity，MD)、軸向擴散率(axial diffusivity，AD)和徑向擴散率(radial diffusivity，RD)分析結果 CBS組左側(病灶側)和HC組左側皮質脊髓束、丘腦前輻射、扣帶束、上縱束、下縱束和胼胝體束FA值的組間差異無統計學意義(P>0.05)(見表3)。CBS組左側(病灶側)和HC組左側皮質脊髓束、丘腦前輻射、扣帶束、上縱束、 下縱束、 胼胝體束MD值、 AD值和RD值的組間差異均有統計學意義(P<0.05)(見表4～表6)。

表3 CBS組和HC組腦白質FA值比較

表4 CBS組和HC組腦白質MD值比較(mm2/s，×10-3)

表5 CBS組和HC組腦白質AD值比較(mm2/s，×10-3 )

表6 CBS組和HC組腦白質RD值比較(mm2/s，×10-3)

2.4.2 CBS組執行功能與腦白質纖維MD值、AD值、RD值相關性結果 CBS組執行功能評分與纖維束相關性結果：逆向數字廣度與病灶側上縱束RD值相關性分析結果，相關系數為r=-0.741(P=0.036)(見表7)。逆向數字廣度與病灶側上縱束RD值呈負相關(見圖1)。

圖1 CBS組逆向數字廣度與病灶側上縱束RD值相關性圖

表7 CBS組執行功能與病灶側上縱束MD值、AD值和RD值相關性結果(n=8)

3 討 論

CBS多在成年后發病，發病年齡通常在60歲左右，平均發病年齡為63.5歲，范圍為45～77歲[7]。CBS多為散發性疾病，但也有文獻報道家屬聚集現象，男性和女性受影響程度相同[8]。CBS病情進展較快，預后差，平均病程為6.6 y，范圍為2.0～12.5 y[9]。本研究CBS組中1例患者病程超過24 m，這可能與CBS在早期臨床癥狀不典型，診斷中不易被識別，常被誤診、漏診，部分患者到發病較長時間才得以確診。

執行功能障礙是CBS重要的一個認知障礙特征[10]，執行功能是在執行新的復雜任務期間協調認知、情感和運動活動的高階認知過程的總稱，執行功能依賴前額葉皮質與其他皮質及皮質下區域之間存在動態的交互作用[11]。既往研究表明前額葉受損是導致執行功能障礙的直接原因，同時執行功能的實現依賴多條神經網絡，這些神經網絡將執行信息傳遞并反饋到多個認知功能中樞(如視空間等)，通過這些認知功能中樞發出指令，共同協調完成[12]。

在我們的研究中，選擇順向數字廣度、逆向數字廣度、連線測試A(TMT-A)和連線測試B(TMT-B)評估受測者的執行功能。數字廣度測試主要針對評估受測者短時記憶和反應速度能力。既往研究表明，逆向數字廣度測試與疾病嚴重程度的相關性更強。這是因為順向數字測試可靠性不高，偶然因素對測試結果影響較大，在測試時需要結合逆向數字測試同時評估。而逆向數字廣度測試與受測者情緒、教育程度影響較小，因而能客觀真實的評估受測者執行功能[13]。我們通過神經心理學量表評估，證實了CBS患者有明顯執行功能障礙。TMT-A用于評價受測者的信息處理速度能力和注意力，TMT-B用于評價受測者的執行功能，既往研究發現TMT-A和TMT-B能敏感反應患者額葉功能受損情況[14]。同時我們發現CBS患者在TMT-A和TMT-B的測試中耗時較長、錯誤率較高，表明CBS患者信息處理速度能力、注意力執行功能均受損，這與既往研究相符。其原因除額葉功能受損外，還可能與視覺注意力及視空間功能受損有關[15]。

隨著影像學技術的不斷發展，我們對CBS的認識也在不斷加深。據文獻報道，隨著CBS疾病病程的不斷進展，大腦半球兩側皮質厚度與皮質表面積出現不對稱變化減少，引起更為廣泛的皮質和皮質下退化模式，導致CBS患者晚期臨床表型復雜[16]。目前還不清楚CBS患者不對稱變性的發病機制，這可能需要更多的基礎研究去證實及探索。另外CBS的不對稱性萎縮特點，在其他的一些神經退行性疾病中均可出現[17]。因此CBS的客觀準確的臨床診斷，還需要結合萎縮的位置、CBS患者的病程及臨床表現等多種因素[18]。

通過DTI檢查發現，CBS組病灶側質脊髓束、病灶側丘腦前輻射、病灶側扣帶束、病灶側上縱束、胼胝體束的纖維束FA值均低于HC組，其原因為FA值與纖維束組織結構密切相關，在完整的纖維束中，水分子的擴散具有較高的各向異性，而纖維束變性后，FA值減低，兩者差異無統計學意義，可能與本研究樣本量較小有關，尚需要擴大樣本量驗證[19]。腦白質纖維束MD值敏感地反映大腦白質微觀結構的完整性，AD值增加表示腦白質纖維束軸突受損，RD值增加表示腦白質纖維束髓鞘受損[20]。研究表明CBS組病灶側腦脊髓束、丘腦前輻射、扣帶束、上縱束、胼胝體束的白質纖維束MD值、AD值和RD值較HC組均增加，說明CBS組腦白質纖維束微觀結構、纖維束軸突和纖維束髓鞘均受損，這與既往研究相符[21]。學者推測CBS患者腦白質纖維束變性的原因可能與tau蛋白沉積聚集有關[22]。上縱束位于尾狀核外側投射纖維內側、連接額葉與頂葉，本研究相關性分析結果表明，病灶側上縱束完整性的缺失與逆向數字廣度負相關[23]。相對于正常人群，CBS患者纖維束連接數量顯著減少，這表明CBS執行功能障礙除受到額葉、顳葉、頂葉皮質萎縮影響外，還受到白質纖維束連接數量顯著減少造成皮質之間動態的交互連接作用受損的影響[24]。

CBS是一種罕見的進行性神經退行性疾病，臨床尚無有效療法[25]。CBS患者灰質與白質受損是認知功能受損主要原因，本研究表明除大腦額葉、顳葉、頂葉皮質和基底神經節受損外，神經纖維束結構連接異常可能是導致CBS患者認知功能障礙的原因之一，這對我們早期診斷及治療提供了新的方向[26]。目前CBS診斷的金標準仍為病理活檢，因而使得患者生前診斷非常困難。由于CBS疾病較為少見，此次研究樣本量小，故本研究的結論有一定的局限性，未來需繼續擴大樣本量驗證該結論[27]。

4 結 論

認知功能障礙是CBS重要的臨床表現之一，通過神經心理學量表的評估，CBS患者存在語言、執行功能的障礙，且伴有腦白質纖維束完整性的改變。CBS患者影像學表現常為不對稱性皮質萎縮，纖維束結構連接異常可能是導致CBS患者執行功能障礙的原因之一，這對我們早期診斷及治療提供了新的方向。