冷凍療法預(yù)防頭頸癌患者放射性口腔黏膜炎的meta分析

陳衛(wèi)宏，侯黎莉，楊 玲，毛 艷，張金鳳

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院護(hù)理部，上海 200023；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院，成都 611137；3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院口腔頜面-頭頸腫瘤科，上海交通大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院，國(guó)家口腔醫(yī)學(xué)中心，國(guó)家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，上海市口腔醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200011

放射性口腔黏膜炎是頭頸部腫瘤患者經(jīng)放射治療（放療）后常見(jiàn)的不良反應(yīng)，常引起口腔疼痛、進(jìn)食困難、張口受限及繼發(fā)感染等，進(jìn)而影響患者的營(yíng)養(yǎng)狀況、生活質(zhì)量及預(yù)后，嚴(yán)重時(shí)還會(huì)導(dǎo)致放療中斷［1-4］。據(jù)報(bào)道，頭頸部放療所致口腔黏膜炎的發(fā)生率為85%～100%［5-7］。因此，針對(duì)放療所致口腔黏膜炎采取積極有效的預(yù)防措施是十分重要的。

口腔冷凍療法（cryotherapy）是臨床上一種簡(jiǎn)便、安全、低成本的干預(yù)方法，其利用低于人體溫度的物質(zhì)作用于口腔內(nèi)或外，降低局部組織溫度，促使局部血管收縮，減少口腔黏膜的血流量，減輕疼痛以及控制炎癥擴(kuò)散，進(jìn)而減少口腔黏膜炎的發(fā)生。目前，已有多項(xiàng)關(guān)于冷凍療法用于預(yù)防頭頸癌放射性口腔黏膜炎的研究報(bào)道；然而，大多數(shù)研究樣本量較小，或使用不同的評(píng)分方法，導(dǎo)致結(jié)論不一致。本研究旨在根據(jù)現(xiàn)有研究進(jìn)行meta分析，以探討冷凍療法對(duì)預(yù)防頭頸癌患者放射性口腔黏膜炎的有效性，為臨床合理預(yù)防放射性口腔黏膜炎提供一定的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象≥18 歲，確診為頭頸癌并接受放療的患者。②試驗(yàn)組在放療開(kāi)始時(shí)，同期接受冷凍療法；對(duì)照組在放療期間接受常規(guī)護(hù)理。③結(jié)局指標(biāo)為嚴(yán)重口腔黏膜炎發(fā)生率。考慮到放射性口腔黏膜炎評(píng)估工具主要有世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）口腔黏膜炎分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)、北美放射腫瘤治療協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）急性放射性黏膜反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)、美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的常見(jiàn)毒性標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute Common Toxicity Criteria，

NCI-CTC）等，各分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)不一，本研究將以上口腔黏膜炎診斷評(píng)分量表中Ⅲ～Ⅳ級(jí)判定為嚴(yán)重口腔黏膜炎［1］。④研究類(lèi)型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除非中、英文文獻(xiàn)，以及重復(fù)發(fā)表、無(wú)法獲取全文或數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（China Biology Medicine，CBM）數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限均從建庫(kù)至2022年1月31日。中文檢索詞：放射性口腔黏膜炎；放射性口腔炎；頭頸部腫瘤；頭頸癌；頭頸部惡性腫瘤；鼻咽癌；冷凍療法；冷療法；冰療法；冰塊；低溫等。英文檢索詞：radiationinduced oral mucositis； radiotherapy-induced oral mucositis； head and neck cancer； nasopharyngeal neoplasms；cryotherapy；cold therapy；ice therapy；ice。檢索以主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行，并根據(jù)各數(shù)據(jù)庫(kù)特點(diǎn)進(jìn)行調(diào)整；同時(shí)追溯納入研究的參考文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評(píng)估

由2 名研究者根據(jù)研究的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、進(jìn)行資料提取與質(zhì)量評(píng)估，如有分歧，則通過(guò)討論或與第三方協(xié)商解決。如有需要，聯(lián)系原始研究作者獲取相關(guān)信息。資料提取信息包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究對(duì)象、樣本量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測(cè)量數(shù)據(jù)等。

采用Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0 版本中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)［8］。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、選擇性報(bào)告、盲法采用情況、結(jié)果數(shù)據(jù)不完整及其他偏倚（低風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)、不清楚）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.4及Stata 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。分類(lèi)變量采用比值比（odds ratio，OR）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量， 各效應(yīng)量均采用其95% 置信區(qū)間（confidence interval，CI）。結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大小。若納入的各研究間無(wú)異質(zhì)性或異質(zhì)性較小（P>0.1，I2<50%），選用固定效應(yīng)模型分析；若存在明顯的異質(zhì)性（P≤0.1，I2≥50%），選用敏感性分析、亞組分析等方法分析異質(zhì)性來(lái)源，充分排除方法學(xué)異質(zhì)性和臨床異質(zhì)性后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)428 篇。經(jīng)逐層篩選，最終納入36 個(gè)RCT［9-46］。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1，納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included studies

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Flowchart of the study screening

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

所有研究均為RCT，均使用了隨機(jī)分配。其中8項(xiàng)研究［10-11，16，21，30，32，35，41］使用了隨機(jī)數(shù)表法，1 項(xiàng)研究［14］使用了計(jì)算機(jī)隨機(jī)數(shù)字法，其余研究均僅提及 隨機(jī)分組而未描述具體的隨機(jī)方法。所有研究均未提及分配隱藏，試驗(yàn)過(guò)程中研究者和受試者的盲法設(shè)計(jì)以及結(jié)局評(píng)定人員設(shè)盲等方面，無(wú)法進(jìn)行評(píng)價(jià)。1項(xiàng)研究［13］報(bào)道對(duì)照組1例因嚴(yán)重口腔黏膜炎終止放療，其余研究均未見(jiàn)病例脫失及失訪(fǎng)等情況，資料數(shù)據(jù)完整。

Continued Tab

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 放射性口腔黏膜炎總發(fā)生率 有35 項(xiàng)研究［9-19，21-44］報(bào)道了放射性口腔黏膜炎發(fā)生例數(shù)，其中16 項(xiàng) 研 究［14-15，17，19，23-26，28，30-31，33-34，37，40-41］試 驗(yàn) 組 和對(duì)照組患者全部發(fā)生了放射性口腔黏膜炎，其OR值，即干預(yù)組中放射性口腔黏膜炎發(fā)生人數(shù)與未發(fā)生人數(shù)的比值除以對(duì)照組中發(fā)生人數(shù)與未發(fā)生人數(shù)的比值不可計(jì)算， 予以剔除后合并19 項(xiàng)研究［9-13，16，18，21-22，27，29，32，35-36，38-39，42-44］顯示各項(xiàng)研究之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.10，I2=31%），故應(yīng)用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：2 組患者放射性口腔黏膜炎發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.30，95%CI0.23～0.39，P=0.000）。Meta分析森林圖見(jiàn)圖2。

圖2 冷凍療法預(yù)防放射性口腔黏膜炎的meta分析結(jié)果及森林圖Fig 2 Meta-analysis and forest plots of cryotherapy for prevention of radiation-induced oral mucositis

2.3.2 嚴(yán)重放射性口腔黏膜炎發(fā)生率 共納入36 項(xiàng)研究［9-44］，試驗(yàn)組1 485例，對(duì)照組1 476例，各項(xiàng)研究之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.19，I2=17%），故應(yīng)用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：2 組患者嚴(yán)重放射性口腔黏膜炎發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué) 意 義（OR=0.17，95%CI0.14～0.21，P=0.000）。Meta分析森林圖見(jiàn)圖3。

圖3 冷凍療法預(yù)防嚴(yán)重放射性口腔黏膜炎的meta分析結(jié)果及森林圖Fig 3 Meta-analysis and forest plots of cryotherapy for prevention of severe radiation-induced oral mucositis

對(duì)嚴(yán)重放射性口腔黏膜炎按照不同具體干預(yù)方式進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示：口含生理鹽水冰塊組［9-13］（OR=0.25，95%CI0.14～0.43，P=0.000）、冰袋冰敷組［14-17］（OR=0.12，95%CI0.06～0.22，P=0.000）、口含康復(fù)新冰塊組［18-20］（OR=0.25，95%CI0.12～0.49，P=0.000）、口含綠茶冰塊組［21-22］（OR=0.02，95%CI0.00～0.19，P=0.000）、口含苦丁茶冰塊組［23-24］（OR=0.21，95%CI0.09～0.51，P=0.000）、口含碳酸氫鈉冰塊 組［25-26］（OR=0.13，95%CI0.06～0.31，P=0.000）嚴(yán)重放射性口腔黏膜炎發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Meta分析森林圖見(jiàn)圖4。

圖4 試驗(yàn)組不同干預(yù)措施亞組分析的meta分析結(jié)果及森林圖Fig 4 Meta-analysis and forest plots of subgroup analysis of different intervention in experimental group

2.4 發(fā)表偏倚評(píng)估

以放射性口腔黏膜炎總發(fā)生率及嚴(yán)重放射性口腔黏膜炎發(fā)生率為指標(biāo)，繪制漏斗圖及采用Egger’s 檢驗(yàn)評(píng)估發(fā)表偏倚。放射性口腔黏膜炎總發(fā)生率的漏斗圖呈現(xiàn)基本對(duì)稱(chēng)的形狀（圖5）；進(jìn)一步進(jìn)行Egger’s檢驗(yàn)（P=0.191），結(jié)果表明不存在明顯的偏倚。嚴(yán)重放射性口腔黏膜炎發(fā)生率的漏斗圖呈現(xiàn)不對(duì)稱(chēng)形狀（圖6）；Egger’s 檢驗(yàn)結(jié)果（P=0.001）表明存在一定的發(fā)表偏倚。

圖5 冷凍療法預(yù)防放射性口腔黏膜炎的漏斗圖Fig 5 Funnel plot of cryotherapy for prevention of radiation-induced oral mucositis

圖6 冷凍療法預(yù)防嚴(yán)重放射性口腔黏膜炎的漏斗圖Fig 6 Funnel plot of cryotherapy for prevention of severe radiationinduced oral mucositis

2.5 敏感性分析

對(duì)放射性口腔黏膜炎總發(fā)生率和嚴(yán)重放射性口腔黏膜炎發(fā)生率2項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)的meta分析結(jié)果，分別逐一剔除納入的單個(gè)研究后合并效應(yīng)量重新進(jìn)行分析，結(jié)果未發(fā)生方向性改變，且各研究的合并效應(yīng)量未發(fā)生明顯變化，提示本研究結(jié)果穩(wěn)定性較高。同時(shí)，再應(yīng)用失安全系數(shù)（fail-safe number，Nfs）［45］說(shuō)明分析結(jié)果的穩(wěn)定性。以P=0.05 水平，計(jì)算公式為：Nfs0.05=（∑Z/1.64）2-k，其中k為納入研究個(gè)數(shù)，Z為各獨(dú)立研究的Z值。放射性口腔黏膜炎總發(fā)生率的失安全系數(shù)［Nfs0.05=438.459>（5k+10）］、嚴(yán)重放射性口腔黏膜炎發(fā)生率的失安全系數(shù)［Nfs0.05=2 894.443>（5k+10）］均較大，說(shuō)明本研究合并結(jié)果較為穩(wěn)定，結(jié)論不易被逆轉(zhuǎn)，可靠性高。

3 討論

口腔黏膜炎是伴隨頭頸癌患者放療發(fā)生的且令患者感到痛苦的并發(fā)癥。有研究［46］對(duì)頭頸癌放療患者進(jìn)行調(diào)查，93.1%的患者出現(xiàn)口腔黏膜炎，其中66.3%的患者還發(fā)生了嚴(yán)重口腔黏膜炎。可見(jiàn)，預(yù)防口腔黏膜炎發(fā)生至關(guān)重要。《放射性口腔黏膜炎防治策略專(zhuān)家共識(shí)》（2019）［47］也提出：放射性口腔黏膜炎重在預(yù)防。

冷凍療法最初應(yīng)用于外科手術(shù)中，原理為冷凍對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用可抑制腫瘤生長(zhǎng)［48-49］。近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)研究的深入和發(fā)展，冷凍療法在口腔護(hù)理中也得到應(yīng)用和重視，并取得了一定的療效。RILEY等［50］、裴露斯等［51］、WANG 等［52］的多項(xiàng)meta 分析研究結(jié)果均顯示，口腔冷凍療法應(yīng)用于接受化學(xué)治療的非頭頸部惡性腫瘤患者，可降低口腔黏膜炎總發(fā)生率及嚴(yán)重口腔黏膜炎的發(fā)生率。

臨床上針對(duì)放射性口腔黏膜炎的藥物防治手段包括糖皮質(zhì)激素、抗微生物漱口液、細(xì)胞保護(hù)劑、口腔黏膜保護(hù)劑、中醫(yī)中藥等［53］。然而，到目前為止，尚沒(méi)有令人滿(mǎn)意的治療措施，且沒(méi)有單一的干預(yù)措施可以完全預(yù)防頭頸癌口腔黏膜炎，可能需要聯(lián)合預(yù)防性治療策略來(lái)保證更確切的療效［54］。國(guó)外一項(xiàng)比較頭頸癌患者放射性口腔黏膜炎的預(yù)防性治療效果的網(wǎng)狀meta分析［55］也提出，對(duì)患者僅進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)口腔護(hù)理是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，應(yīng)聯(lián)合其他預(yù)防措施，以緩解患者的不適。

本研究納入36 項(xiàng)口腔冷凍療法預(yù)防性干預(yù)頭頸癌放療所致口腔黏膜炎的RCT 研究，進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示：對(duì)頭頸癌患者，在常規(guī)護(hù)理的基礎(chǔ)上，給予口腔冷凍療法，在降低放射性口腔黏膜炎的發(fā)生率及緩解嚴(yán)重程度方面具有積極有效的作用。在頭頸部腫瘤放療期間，同步采取口腔冷凍療法預(yù)防口腔黏膜炎發(fā)生的機(jī)制尚未明確，可能有以下2 個(gè)方面［56-57］。①放療過(guò)程中，放射線(xiàn)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，基底上皮細(xì)胞的更新減少，對(duì)口腔黏膜有較強(qiáng)的直接損傷作用；而口腔降溫措施可引起組織血管收縮，一定程度上增強(qiáng)了口腔黏膜上皮細(xì)胞的耐受性，起到對(duì)黏膜的保護(hù)作用。②放療過(guò)程中，由于口腔含化冰塊或冰水含漱，增加了漱口的次數(shù)，改善了口腔衛(wèi)生條件，減少口腔炎癥反應(yīng)，從而減輕口腔黏膜的破壞。

此外，本研究根據(jù)不同的干預(yù)內(nèi)容再進(jìn)行了亞組分析。合并5篇文獻(xiàn)［9-13］結(jié)果表明，與常規(guī)護(hù)理組相比，生理鹽水冰塊對(duì)于預(yù)防頭頸癌嚴(yán)重放射性口腔黏膜炎有一定作用。康復(fù)新液是美洲大蠊蟲(chóng)干燥提取物，是一種純中藥制劑，已有研究［58］表明其防治頭頸癌放射性口腔黏膜炎效果顯著。而研究［18-20］顯示，將康復(fù)新制成冰塊含化也有效緩解了放射治療對(duì)口腔黏膜的毒性，且對(duì)比常溫康復(fù)新液效果更佳。碳酸氫鈉性質(zhì)溫和，用于漱口不僅能提高患者的口腔舒適度，也有助于維持口腔黏膜濕度和酸堿度，從而降低繼發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)［59］。有2 項(xiàng)研究［25-26］將冷凍療法與碳酸氫鈉相結(jié)合，也減少了嚴(yán)重口腔黏膜炎發(fā)生的概率；合并2 項(xiàng)綠茶冰塊研究［21-22］結(jié)果顯示，聯(lián)合茶多酚成分在預(yù)防放射性口腔黏膜炎中取得良好的效果，這也與EBERT 等［60］的研究結(jié)果一致。合并2 篇文獻(xiàn)［23-24］結(jié)果顯示苦丁茶制成冰塊含化在降低放射性口腔黏膜炎嚴(yán)重程度上，效果也優(yōu)于常規(guī)護(hù)理組。中醫(yī)認(rèn)為，放射線(xiàn)為一種熱毒外邪。《本草綱目》記述苦丁茶具有清熱利濕、消腫止痛之功效，因而在預(yù)防頭頸癌放射性口腔黏膜炎中也發(fā)揮著一定的臨床作用［61］。在本研究亞組分析中，在常規(guī)護(hù)理與冷凍療法的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用康復(fù)新液、碳酸氫鈉、綠茶、苦丁茶等可緩解口腔黏膜炎的癥狀，進(jìn)一步驗(yàn)證了聯(lián)合療法的有效性。但亞組分析中納入的文獻(xiàn)較少，需辯證看待此結(jié)論。故今后可嘗試將冷凍療法聯(lián)合各種有效物質(zhì)，開(kāi)展更多高質(zhì)量、多中心RCT 研究進(jìn)行驗(yàn)證。

本研究存在一定局限性。①本研究?jī)H探討口腔冷凍療法對(duì)口腔黏膜炎及嚴(yán)重口腔黏膜炎發(fā)生情況的影響。36 項(xiàng)試驗(yàn)中，某些終點(diǎn)測(cè)量指標(biāo)（口腔黏膜炎相關(guān)疼痛、口腔舒適度、黏膜炎持續(xù)和愈合時(shí)間等）不一致和表達(dá)形式不同，導(dǎo)致難以提取數(shù)據(jù)，因此本研究未探討涉及的這些結(jié)局指標(biāo)。②納入的所有研究的樣本量都少于100 例，且大多數(shù)未報(bào)道隨機(jī)方法、分配隱藏及盲法，可能存在選擇、實(shí)施、測(cè)量等多種偏倚。③研究使用了3個(gè)口腔黏膜炎評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RTOG、WHO 和NCI-CTC），缺乏評(píng)估黏膜炎嚴(yán)重程度的一致標(biāo)準(zhǔn)，也可能產(chǎn)生偏倚。④納入的研究多為中國(guó)學(xué)者發(fā)表的研究，可能存在地域和人種差異，因而影響結(jié)果的代表性和推廣性。

綜上所述，當(dāng)前證據(jù)顯示，在頭頸部腫瘤放療期間采用口腔冷凍療法能夠有效預(yù)防放射性口腔黏膜炎及嚴(yán)重性放射性口腔黏膜炎的發(fā)生。冷凍療法以其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)成為預(yù)防口腔黏膜炎的有效措施，也是臨床護(hù)理人員在進(jìn)行口腔護(hù)理過(guò)程中可以采用的有效護(hù)理方法。受納入研究數(shù)量和質(zhì)量的限制，上述結(jié)論尚待更多高質(zhì)量研究予以驗(yàn)證。

利益沖突聲明/Conflict of Interests

所有作者聲明不存在利益沖突。

All authors disclose no relevant conflict of interests.

作者貢獻(xiàn)/Authors'Contributions

陳衛(wèi)宏負(fù)責(zé)論文的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，陳衛(wèi)宏和楊玲參與了數(shù)據(jù)收集與整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、論文撰寫(xiě)；侯黎莉、毛艷和張金鳳參與了文章的修訂與審校。所有作者均閱讀并同意了最終稿件的提交。

The thesis was designed by CHEN Weihong.The manuscript was drafted by CHEN Weihong and YANG Ling. The data was collected and statistically processed by CHEN Weihong and YANG Ling. The manuscript was revised by HOU Lili，MAO Yan and ZHANG Jinfeng.All the authors have read the last version of paper and consented for submission.

·Received：2022-02-24

·Accepted：2022-05-20

·Published online：2022-05-28