PMP22基因相關(guān)性周圍神經(jīng)病的遺傳學(xué)和臨床特點(diǎn)分析

朱嘯巍，詹飛霞，張 超，劉時(shí)華，鐘 平，曹 立，欒興華

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200030；2.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬宿州醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，宿州 234000

周圍髓鞘蛋白22（peripheral myelin protein-22，PMP22）基因位于染色體17p11.2，長(zhǎng)度為40 kb，由人類保守的6 個(gè)外顯子組成。該基因的熱點(diǎn)突變集中在CMT1A-REP 序列，由染色體17p11.2 近端和遠(yuǎn)端的2 個(gè)大小為24 kb 的序列組成，位于1.5 Mb 區(qū)域的兩側(cè)，該區(qū)多以重復(fù)突變或缺失突變?yōu)橹鳎?］。

PMP22基因相關(guān)性周圍神經(jīng)病是一組以PMP22基因突變導(dǎo)致的遺傳性周圍神經(jīng)病。PMP22基因突變主要有3種致病突變類型，包括PMP22重復(fù)突變、缺失突變及點(diǎn)突變。不同突變類型可導(dǎo)致不同疾病表型。PMP22重復(fù)突變可導(dǎo)致腓骨肌萎縮癥1A 型（Charcot-Marie-Tooth type-1A， CMT1A； OMIM #118220）；PMP22缺失突變可導(dǎo)致遺傳性壓迫易感性神經(jīng)病（hereditary neuropathy with liability to pressure palsies，HNPP；OMIM#162500）；PMP22基因點(diǎn)突變可導(dǎo)致CMT1A 或CMT1E（OMIM #118300）以及Dejerine-Sottas 綜 合 征 （Dejerine-Sottas syndrome， DSS；OMIM #145900） 和Roussy-Levy 綜 合 征（Roussy-Levy syndrome，RLS；OMIM #180800）等其他周圍神經(jīng)病［2-3］。在所有PMP22基因相關(guān)性周圍神經(jīng)病中，CMT1A 最常見(jiàn)（約占79%），其次為HNPP（約占16%），DSS約占3%，CMT1E約占2%［2］。

腓骨肌萎縮癥（Charcot-Marie-Tooth，CMT）是一組臨床表型類似的遺傳異質(zhì)性疾病，50%以上的CMT病例是CMT1A［4-5］。CMT1A 是一種常染色體顯性疾病，通常是由染色體17p11.2 上1.5 Mb 區(qū)域不均等交叉的非等位基因同源重組所致。其主要臨床特點(diǎn)是對(duì)稱性、緩慢進(jìn)行性肢體遠(yuǎn)端肌肉無(wú)力，肌肉萎縮，感覺(jué)減退，腱反射減弱或消失［5］。HNPP 呈常染色體顯性遺傳，其典型的臨床表現(xiàn)是反復(fù)發(fā)作的急性無(wú)痛性、短暫性、壓力性神經(jīng)麻痹，與壓迫或輕微牽拉有關(guān)［6］。也有PMP22基因突變相關(guān)的罕見(jiàn)表型，如DSS 與RLS，他們是CMT1A 的2 種變異表型［7-12］。經(jīng)典的表型很容易識(shí)別，但非典型表型的診斷仍是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。

本研究通過(guò)分析59 例PMP22基因相關(guān)性周圍神經(jīng)病患者的臨床和遺傳學(xué)特點(diǎn)，旨在擴(kuò)展PMP22基因相關(guān)性周圍神經(jīng)病臨床表型及基因型，以期為疾病診斷及遺傳咨詢提供依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

從2006 年—2022 年上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的162 例周圍神經(jīng)病患者中，經(jīng)基因檢測(cè)篩選出26 例PMP22基因相關(guān)性周圍神經(jīng)病先證者及其33 例家系成員患者作為研究對(duì)象。收集先證者及家系成員的臨床資料，包括人口學(xué)數(shù)據(jù)、臨床表現(xiàn)、電生理特點(diǎn)、病理學(xué)特點(diǎn)等。所有研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。本研究經(jīng)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批編號(hào)2021-219）。

1.2 基因檢測(cè)

采集先證者及相關(guān)家系成員外周靜脈血樣本（3 mL），標(biāo)準(zhǔn)的苯酚-氯仿方案提取基因組DNA，應(yīng)用多重連接依賴的探針擴(kuò)增（multiplex ligationdependent probe amplification，MLPA） 檢測(cè)PMP22基因大片段缺失、重復(fù)突變。對(duì)MLPA結(jié)果陰性的患者行全外顯子測(cè)序（whole exon sequencing，WES），對(duì)發(fā)現(xiàn)PMP22基因突變的先證者行Sanger 測(cè)序及家系共分離驗(yàn)證。采用Phyre2 網(wǎng)站預(yù)測(cè)PMP22 的結(jié)構(gòu)。采用University of California Santa Cruz（UCSC）數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//genome.ucsc.edu）對(duì)測(cè)得的點(diǎn)突變位點(diǎn)予以不同物種保守性分析。根據(jù)突變類型不同，將PMP22基因相關(guān)性周圍神經(jīng)病患者分為3 組，即PMP22重復(fù)突變、PMP22缺失突變和PMP22點(diǎn)突變。

1.3 神經(jīng)電生理檢查

12 例PMP22重復(fù)突變和4 例PMP22缺失突變共16 例PMP22基因相關(guān)性周圍神經(jīng)病患者用肌電圖誘發(fā)電位儀（KeyPoint Focus，丹麥丹迪）檢測(cè)；檢測(cè)內(nèi)容包括雙側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛神經(jīng)和腓總神經(jīng)或腓腸神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（motor nerve conduction velocities，MCV）、復(fù)合肌肉動(dòng)作電位波幅（compound muscle action potentials，CMAP）、感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（sensory nerve conduction velocities，SCV）；檢測(cè)結(jié)果由至少2 位神經(jīng)電生理專業(yè)醫(yī)師評(píng)估。正中神經(jīng)刺激點(diǎn)選擇腕-拇短展肌（abductor pollicis brevis，APB）與肘-腕，尺神經(jīng)刺激點(diǎn)選擇腕-小指展肌（abductor digiti minimi，ADM）與肘下-腕，脛神經(jīng)刺激點(diǎn)選擇踝-拇展肌（abductor hallucis，AH），腓總神經(jīng)或腓腸神經(jīng)刺激點(diǎn)選擇踝-趾短伸肌（extensor digitorum brevis，EDB）。比較PMP22重復(fù)和缺失突變患者正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛神經(jīng)和腓總神經(jīng)或腓腸神經(jīng)雙側(cè)的MCV、CMAP、SCV 差異是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并分析PMP22重復(fù)和缺失突變2組間上述指標(biāo)的差異。

1.4 病理學(xué)檢查

12 例PMP22基因相關(guān)性周圍神經(jīng)病患者行腓腸神經(jīng)活檢，其中2 例行腓腸神經(jīng)和肌肉聯(lián)合活檢。周圍神經(jīng)組織石蠟包埋，肌肉組織液氮及異戊烷冷凍，7 μm 切片。切片經(jīng)蘇木精-伊紅（hematoxylin-eosin，H-E）染色、改良Gomori 三色法（modified gomori trichrome，MGT）染色、剛果紅染色，以及CD3 抗體（za-0503，北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司；1∶200）、CD20 抗體（ab-64088，美國(guó)Abcam 公司；1∶1 000）和CD68抗體（zm-0464，北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司；1∶200）免疫組織化學(xué)（免疫組化）染色。神經(jīng)透射電鏡標(biāo)本在2.5%戊二醛和1%鋨酸中固定，然后嵌入環(huán)氧樹(shù)脂。用檸檬酸鉛電子染色后，電子顯微鏡觀察超薄切片。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。定量資料先通過(guò)K-S檢驗(yàn)判斷正態(tài)性，正態(tài)資料用±s表示并采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，偏態(tài)資料用M（P25，P75）表示并采用Mann-Whitney 檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 遺傳學(xué)特點(diǎn)

通過(guò)MLPA、全外顯子測(cè)序和Sanger 測(cè)序發(fā)現(xiàn)PMP22基因突變的周圍神經(jīng)病患者共59 例，包括13個(gè)家系患者共46 例，和13 例散發(fā)病例。其中PMP22重復(fù)突變51 例（86.4%），診斷為CMT1A；其主要來(lái)自12個(gè)家系（圖1A），余7例為散發(fā)病例。PMP22缺失突變6 例（10.2%），診斷為HNPP；其中2 例來(lái)自1個(gè)家系（圖1B），余4 例為散發(fā)病例。PMP22雜合點(diǎn)突變2例（3.4%），突變位點(diǎn)分別為c.C215T（p.S72L）和c.C215T（p.G100V）（圖1C～E），診斷為DSS。根據(jù)2015 年美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)基因變異解讀標(biāo)準(zhǔn)和指南（American College of Medical Genetics and Genomics， ACMG）［13］， p. S72L 和p.G100V 均為“可能致病”（likely pathogenic），2 例PMP22點(diǎn)突變位點(diǎn)在不同物種高度保守（圖1F）。

圖1 家系圖及基因突變分析Fig 1 Family pedigrees and analysis of gene mutation

2.2 臨床特點(diǎn)

2.2.1 人口學(xué)數(shù)據(jù) 59 例PMP22基因異常的患者中，男性37 例，女性22 例，男女比例1.7∶1。就診時(shí)年齡40.0（23.0，47.0）歲，發(fā)病年齡34.0（14.0，49.5）歲，發(fā)病年齡小于10 歲者7 例，從發(fā)病到確診病程6.000（2.750，14.750）年。

在26 例PMP22基因相關(guān)性周圍神經(jīng)病先證者中，19 例PMP22重復(fù)突變先證者的發(fā)病年齡為40.0（25.0，49.0）歲，發(fā)病年齡小于10歲者3例，從發(fā)病到此次確診病程5.00（3.50，8.50）年。5 例PMP22缺失突變先證者的發(fā)病年齡為15.0（14.0，24.0）歲，從發(fā)病到此次確診病程0.088（0.034，2.103）年。2例PMP22點(diǎn)突變先證者均于出生后數(shù)月發(fā)病。從發(fā)病到此次確診病程分別為12與20年。

2.2.2 臨床表現(xiàn) 對(duì)先證者的臨床癥狀進(jìn)一步分析（圖2）。在19 例PMP22重復(fù)突變先證者中，首發(fā)癥狀為肢體無(wú)力者13 例（68.4%）、肢體麻木3 例（15.8%）、肢體無(wú)力合并肢體麻木3 例（15.8%）。PMP22重復(fù)突變先證者中存在四肢末梢型感覺(jué)障礙7例（36.8%）、雙上肢肌力減退11 例（57.9%）、雙下肢肌力減退16 例（84.2%），以肢體遠(yuǎn)端握力減退或足背屈無(wú)力為常見(jiàn)表現(xiàn)。11 例（57.9%）患者存在不同程度的肌肉萎縮，以雙手骨間肌萎縮多見(jiàn)，嚴(yán)重者雙膝關(guān)節(jié)以下肌肉極度萎縮，呈“鶴腿樣”。16 例存在四肢腱反射減低（84.2%）、5 例存在雙手震顫（26.3%）、1 例出現(xiàn)雙眼輕度短暫水平眼震（5.3%）。跨閾步態(tài)5 例（26.3%）、弓形足畸形6 例（31.6%），足內(nèi)翻畸形2 例（10.5%）。所有PMP22重復(fù)突變患者未出現(xiàn)爪形手畸形、脊柱側(cè)彎畸形、共濟(jì)失調(diào)等臨床癥狀。

圖2 PMP22基因重復(fù)突變和缺失突變先證者的臨床特點(diǎn)Fig 2 Clinical features of probands with PMP22 duplication and deletion mutations

在5 例PMP22缺失突變的先證者中，4 例（80.0%）患者因足下垂就診、1例（20.0%）患者因右手麻木無(wú)力就診，患者癥狀較輕。存在四肢末梢型感覺(jué)障礙2例（40.0%）、雙上肢肌力減退2例（40.0%）、雙下肢肌力減退2 例（40.0%），出現(xiàn)右手虎口、大小魚(yú)際、骨間肌肌肉萎縮1 例（20.0%）。四肢腱反射減低2例（40.0%）、跨閾步態(tài)1例（20.0%）。

2 例PMP22點(diǎn)突變患者的首發(fā)癥狀為四肢無(wú)力，病程長(zhǎng)，臨床癥狀重，均存在肌肉萎縮、四肢肌力減退、腱反射消失。其中1 例患者有馬蹄足畸形和四肢末梢型感覺(jué)減退，另1 例患者有嚴(yán)重的脊柱側(cè)彎畸形。

2.2.3 電生理特點(diǎn) 16 例PMP22基因相關(guān)性周圍神經(jīng)病患者進(jìn)行神經(jīng)電生理檢測(cè)，均以脫髓鞘病變?yōu)橹鳌Ｅc正常參考值相比，12 例PMP22重復(fù)突變的患者M(jìn)CV 明顯減慢，SCV 減慢或未引出，CMAP 波幅明顯降低或未引出。與正常參考值相比，神經(jīng)傳導(dǎo)速度減低及CMAP 波幅下降多呈對(duì)稱性，部分患者肌電圖可見(jiàn)纖顫波。PMP22缺失突變的4位先證者肌電圖呈脫髓鞘性周圍神經(jīng)病變，可伴有軸索損害（50.0%），以單一運(yùn)動(dòng)神經(jīng)局部脫髓鞘為主要改變。其中，尺神經(jīng)MCV 減慢者占50.0%，CMAP 波幅下降者占37.5%；腓總神經(jīng)MCV 減慢者占87.5%，CMAP 波幅下降者占25.0%，提示神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯。正中神經(jīng)SCV 均減慢，波幅下降者占50.0%；尺神經(jīng)SCV均減慢，波幅均下降。

與PMP22缺失突變患者相比（表1），PMP22重復(fù)突變患者在左右兩側(cè)的正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛神經(jīng)和腓總神經(jīng)的MCV、CMAP、SCV 明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。在PMP22的2 種突變表型中，左右肢體MCV、CMAP、SCV 未見(jiàn)明顯差異（P>0.05），表現(xiàn)為對(duì)稱性神經(jīng)病變。

表1 PMP22重復(fù)突變和缺失突變患者的電生理參數(shù)比較Tab 1 Comparison of electrophysiological parameters between PMP22 duplication group and PMP22 deletion group

Continued Tab

2.2.4 病理特點(diǎn) 對(duì)8 例PMP22重復(fù)突變、3 例PMP22缺失突變和1 例PMP22點(diǎn)突變患者行腓腸神經(jīng)活檢，其中2 例PMP22重復(fù)突變患者行腓腸神經(jīng)和腓腸肌聯(lián)合活檢。在光學(xué)顯微鏡下，MGT 染色可見(jiàn)有髓神經(jīng)脫髓鞘，H-E 及CD3、CD20、CD68免疫組化染色未見(jiàn)明顯炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，也未見(jiàn)淀粉樣物質(zhì)沉積。透射電鏡下觀察，8 例PMP22重復(fù)突變患者腓腸神經(jīng)活檢可見(jiàn)髓神經(jīng)纖維密度程度降低，伴大量有髓神經(jīng)纖維的“洋蔥球樣”結(jié)構(gòu)出現(xiàn)，部分患者的無(wú)髓神經(jīng)纖維密度減少（圖3A）。2 例PMP22重復(fù)突變的腓腸肌活檢可見(jiàn)散在和成組分布的小角狀萎縮肌纖維，呈群組化現(xiàn)象，提示神經(jīng)源性肌肉病變。3 例PMP22缺失突變患者腓腸神經(jīng)活檢可見(jiàn)有髓神經(jīng)纖維密度輕度降低，伴個(gè)別有髓神經(jīng)纖維髓鞘增厚（圖3B）。1 例PMP22點(diǎn)突變患者腓腸神經(jīng)活檢可見(jiàn)慢性重度脫髓鞘性周圍神經(jīng)病病理改變，也見(jiàn)大量“洋蔥球樣”有髓神經(jīng)纖維。

3 討論

PMP22基因相關(guān)性周圍神經(jīng)病是一組因PMP22基因突變所導(dǎo)致的遺傳性周圍神經(jīng)病，其臨床表現(xiàn)和嚴(yán)重程度在同一家族成員或不同家系間存在差異；一些家族成員臨床無(wú)癥狀，僅在家系篩查時(shí)被診斷［2，14］。與PMP22重復(fù)突變的患者相比，PMP22缺失突變的HNPP 患者癥狀相對(duì)較輕，發(fā)病早，病程較短［6，15］。僅有少數(shù)患者有嚴(yán)重殘疾，見(jiàn)于PMP22點(diǎn)突變患者。既往研究［16］表明，PMP22點(diǎn)突變比重復(fù)突變或缺失突變引起的臨床癥狀更為嚴(yán)重，可表現(xiàn)為DSS 表型。疼痛是CMT1A 患者常見(jiàn)的主訴，55%～70%的CMT1A 患者會(huì)出現(xiàn)疼痛，主要局限于足部，呈神經(jīng)性或肌肉性疼痛［17］。但在本研究中，僅有1例PMP22重復(fù)突變患者（散發(fā)病例）在病程中出現(xiàn)疼痛。疼痛的病因并不明確，可能與病程、行走的姿勢(shì)異常、感覺(jué)或自主神經(jīng)病變等因素有關(guān)。PMP22缺失突變所致的HNPP 表型以感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性神經(jīng)病最多見(jiàn)，通常無(wú)疼痛表現(xiàn)。有2 例PMP22缺失突變的HNPP 患者，臨床表現(xiàn)不典型，在基因檢測(cè)診斷之前擬診斷為CMT，說(shuō)明HNPP 表型具有明顯的臨床異質(zhì)性，易被誤診。

PMP22 蛋白在周圍神經(jīng)中高度表達(dá)，是髓鞘磷脂的跨膜糖蛋白成分，具有協(xié)調(diào)髓鞘磷脂的功能。PMP22 蛋白通過(guò)適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)折疊和調(diào)節(jié)參與維持Schwann 細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)［18-20］。PMP22基因劑量效應(yīng)是導(dǎo)致CMT1A 和HNPP 的重要機(jī)制。CMT1A 患者皮膚活檢、腓腸神經(jīng)活檢中的PMP22mRNA 和蛋白水平升高，而HNPP 患者上述水平降低，支持了這一觀點(diǎn)［18-21］。染色體內(nèi)和染色體間的作用也可以調(diào)節(jié)基因的結(jié)構(gòu)和表達(dá)。PMP22重復(fù)的DNA 可能會(huì)打亂正常基因組的結(jié)構(gòu)和表達(dá)，導(dǎo)致PMP22轉(zhuǎn)錄不穩(wěn)定，引起PMP22 表達(dá)的失調(diào)，這可以解釋一些PMP22基因重復(fù)突變患者即使PMP22mRNA 和蛋白水平處于正常范圍內(nèi)，仍然存在典型CMT1A 的臨床癥狀［22］。在HNPP 患者中，PMP22 蛋白缺乏會(huì)導(dǎo)致連接蛋白復(fù)合體移位，破壞髓鞘間的緊密連接和黏著連接，致使鞘磷脂過(guò)度滲透，髓鞘通透性異常增加，抑制動(dòng)作電位的傳遞，導(dǎo)致可逆性神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯；可逆性神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯是HNPP 臨床癥狀反復(fù)緩解、復(fù)發(fā)的基礎(chǔ)［23］。

本研究2 例PMP22點(diǎn)突變的患者均為DSS 表型，患者分別攜帶p.S72L 和p.G100V 突變。既往曾有p. S72P 和p. S72W 突 變 所 致DSS 的 報(bào) 道［24-25］。p.G100V 突變則可表現(xiàn)為DSS 和CMT 2 種臨床類型［11-12］。DSS是CMT1疾病譜中的一種特殊表型，其發(fā)病早、癥狀重、進(jìn)展快，主要的遺傳方式為常染色體隱性遺傳，偶有常染色體顯性遺傳。PMP22點(diǎn)突變導(dǎo)致的表型可從輕度的HNPP表型到DSS和先天性髓鞘形成障礙性神經(jīng)病（congenital hypomyelinating neuropathy，CHN） 等重度早發(fā)性髓鞘障礙神經(jīng)病［26-27］，具有高度臨床異質(zhì)性。

神經(jīng)電生理是評(píng)價(jià)神經(jīng)功能的有效檢查手段。本研究顯示MCV、CMAP、SCV在左右肢體中差異未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表現(xiàn)為對(duì)稱性神經(jīng)病變［28］。PMP22重復(fù)突變患者的左右正中運(yùn)動(dòng)神經(jīng)平均MCV分別為（18.943±3.114）和（18.529±4.095）m/s，與既往研究結(jié)果（約為20 m/s）接近［29］。個(gè)別CMT1A患者出現(xiàn)了神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯，表現(xiàn)為對(duì)稱性多部位神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯；而HNPP患者表現(xiàn)為局灶性運(yùn)動(dòng)和SCV減慢，以尺神經(jīng)多見(jiàn)。本研究發(fā)現(xiàn)2例臨床無(wú)癥狀者，經(jīng)電生理檢查發(fā)現(xiàn)脫髓鞘病變，通過(guò)PMP22基因檢測(cè)確診，提示在先證者家族成員中可優(yōu)先選擇電生理評(píng)估神經(jīng)傳導(dǎo)速度。

PMP22基因重復(fù)突變可導(dǎo)致髓鞘厚度增加、反復(fù)脫髓鞘和髓鞘再生，逐漸形成經(jīng)典的“洋蔥球樣”結(jié)構(gòu)［30］。PMP22缺失突變患者的腓腸神經(jīng)活檢呈局灶性髓鞘增厚和節(jié)段性脫髓鞘，縱切面可見(jiàn)局部髓鞘增厚區(qū)域隆起，形似臘腸，故稱作“臘腸樣”結(jié)構(gòu)［31］。PMP22點(diǎn)突變患者可出現(xiàn)類似PMP22重復(fù)突變形成的“洋蔥球樣”結(jié)構(gòu)，從病理上不能將二者進(jìn)行區(qū)分［32］。廣泛的有髓神經(jīng)“洋蔥球樣”改變是CMT1A 患者的病理特征，可在患兒6 歲后逐漸形成，可與其他周圍神經(jīng)病鑒別［33］。本研究部分PMP22重復(fù)突變患者（散發(fā)病例）的病理結(jié)果顯示有繼發(fā)性軸突變性表現(xiàn)。繼發(fā)性軸突變性是脫髓鞘神經(jīng)病變的常見(jiàn)特征，這一過(guò)程常與患者的行走異常和長(zhǎng)期殘疾有關(guān)［34］。在PMP22缺失突變患者腓腸神經(jīng)中可見(jiàn)部分明顯增粗的有髓神經(jīng)纖維，符合髓鞘肥厚性周圍神經(jīng)病的病理改變。髓鞘縮短和異常增厚可導(dǎo)致HNPP 神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，臨床表現(xiàn)嚴(yán)重的青年患者肌電圖也可出現(xiàn)神經(jīng)傳導(dǎo)速度顯著減慢［35］。

總之，本研究總結(jié)了PMP22基因相關(guān)性周圍神經(jīng)病的臨床特征，包括發(fā)病年齡、嚴(yán)重程度、家族內(nèi)和家系間的異質(zhì)性、神經(jīng)電生理特點(diǎn)及病理特點(diǎn)。臨床疾病譜的變化可能受到PMP22基因不同突變的影響，PMP22重復(fù)突變導(dǎo)致CMT1A，PMP22缺失突變導(dǎo)致HNPP，PMP22點(diǎn)突變導(dǎo)致DSS。對(duì)于神經(jīng)電生理和病理檢查呈脫髓鞘表現(xiàn)的患者，排除獲得性病因后，應(yīng)予以PMP22基因拷貝數(shù)變異和點(diǎn)突變的基因檢測(cè)；對(duì)于家族中無(wú)癥狀者，可行神經(jīng)傳導(dǎo)速度篩查或PMP22基因檢測(cè)，從而有助于該病的優(yōu)化診斷以及遺傳咨詢。

利益沖突聲明/Conflict of Interests

所有作者聲明不存在利益沖突。

All authors disclose no relevant conflict of interests.

倫理批準(zhǔn)和知情同意/Ethics Approval and Patient Consent

本研究已通過(guò)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)（文件號(hào)2021-219）。受試對(duì)象或其親屬已經(jīng)簽署知情同意書(shū)。

All experimental protocols in this study were reviewed and approved by the Ethics Committee of Shanghai Sixth People's Hospital，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine （approval letter No. 2021-219）. Consent letters have been signed by the research participants or their relatives.

作者貢獻(xiàn)/Authors'Contributions

曹立、鐘平、欒興華參與了研究設(shè)計(jì)；朱嘯巍、詹飛霞參與了論文的寫(xiě)作和修改。所有作者均閱讀并同意了最終稿件的提交。

The study was designed by CAO Li， ZHONG Ping and LUAN Xinghua. The manuscript was drafted and revised by ZHU Xiaowei and ZHAN Feixia. All the authors have read the last version of paper and consented for submission.

·Received：2021-12-06

·Accepted：2022-05-06

·Published online：2022-05-28