新生兒2-甲基丁酰輔酶A脫氫酶缺乏癥26例臨床分析

沈玉燕 趙敏

418000 懷化市婦幼保健院新篩中心，湖南懷化

2-甲基丁?；o酶A 脫氫酶缺乏癥(2-MBAD)是一種由L-異亮氨酸降解途徑缺陷引起的常染色體隱性遺傳病，致病基因為短鏈或支鏈酰基輔酶A 脫氫酶(ACADSB)的編碼基因。其特征性表現不僅是尿液中的2-甲基丁酰甘氨酸排泄增加，還增加了異戊?；鈮A(C5)的全血和血漿濃度。該酶缺陷的原因是ACADSB 基因被破壞，導致其底物2-甲基丁酰-輔酶A 在線粒體內聚積。這種底物與甘氨酸通過酰基-輔酶A 甘氨酸-N-酰基轉移酶(甘氨酸-N-?；?線粒體酶進行酯交換，形成2-甲基丁酰甘氨酸。ACADSB基因發生的障礙會導致多種神經系統癥狀，如癲癇發作、精神發育遲滯和孤獨癥等[1]。目前國內尚無2-MBAD 各民族流行病學、基因型及遠期預后的報告。本研究旨在分析新生兒2-MBAD 的表型、民族、基因型特征及預后，為2-MBAD 診治提供循證依據，報告如下。

資料與方法

選取2015年12月-2020年12月懷化市出生且接受疾病篩查的新生兒147 947 例為研究對象，其中男73 003例，女74 944例。

方法：應用串聯質譜(MS/MS)技術檢測血涂片?；鈮A和氨基酸水平，對于篩查疑診2-MBAD 的病例，經家長知情同意，抽取患兒及父母外周血標本進行二代高通量測序。

觀察指標：患者C5及其比值C5/乙?；鈮A(C2)、C5/丙?；鈮A(C3)、C5/游離肉堿(C0)高于正常范圍(C5參考范圍：0.01～0.30 μmol/L)；C5/C2參考范圍：0.01～0.04，C5/C3：0.02～0.40)。

結 果

檢出情況及基因特征：共篩查147 947 例，確診2-MBAD 26 例，發病率為1/5 690。其中，男10 例，女16 例。漢族10 例，侗族8 例，苗族7 例，瑤族1 例。發現ACADSB 基因c.1165A＞G 15 個純合突變位點，6 種突變類型：3 種為已報告突變(c.1165A＞G、c.655G＞A、c.923G＞A)；3 種臨床意義未明突變(c.1164G＞C、c.1106T＞A、c.848A＞G)。c.1165A＞G是ACADSB 基因最常見的基因型。未見民族、表型、基因型相關性。26 例2-MBAD 患兒基因變異位點匯總，見表1。

表1 26例2-MBAD患兒基因變異位點匯總

隨訪及治療預防：隨訪2～52 個月，本研究中有9 例患兒出現發育遲緩，患兒臨床特征，見表2。診斷后給予左卡尼汀治療、飲食指導及健康教育。26例患兒治療起始時間不統一，分別為出生后1～11 個月齡，隨訪2～52個月，9例患兒出現發育遲緩，以5個月齡才開始治療的病例2 及11 個月齡治療的病例11 尤為明顯。經左卡尼汀、低亮氨酸飲食及對癥治療等，癥狀較前明顯緩解。

表2 9例發育遲緩2-甲基丁酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥臨床特征

討 論

2-MBAD 是近年來發現的一種常染色體隱性遺傳病，是由受損的L-異亮氨酸退化導致的一系列代謝失調癥[1]。ACADSB 基因位于10 號染色體長臂2 區6帶(10q26)，基因組坐標為(GRCh37)：10:124768429-124817806，基因全長49 378bp，包括11 個外顯子，編碼432 個氨基酸[2]。Madsen PP 等[3]通過體外細胞和體內大鼠實驗表明，2-甲基丁酰甘氨酸能引起脂類氧化損傷和抗氧化能力下降，從而部分闡明了2-甲基丁酰基輔酶A 脫氫酶缺陷造成大腦損傷的分子機制。Andresen 等[1]報告部分患者表現為出生后進行性加重的肌張力減退或運動遲緩、廣泛的肌肉萎縮、斜視、嗜睡、窒息等癥狀。Madsen PP 等[3]報告了2-甲基丁?；o酶A 脫氫酶缺乏癥患者也發生嬰兒痙攣。Gibson KM 等[4]則報告了患者發生局灶性癲癇。Van[5]等報告該疾病在中國苗族人群中發病率高，c.1165A＞G 是常見純合突變，且大部分苗族患者沒有臨床癥狀。但在本研究確診的26 例患兒中，發病率最高的民族是漢族，其次是侗族，c.1165A＞G 是最常見純合突變且在發育遲緩的苗族患者中多見。關于該病的治療存在爭議，有學者認為限制蛋白的攝入可維持無臨床癥狀，但也有文獻報告被診斷為SBCADD 患兒，確診后開始接受限制蛋白飲食(1 g/kg·d)的試驗，5 個月后，未發現其病情有任何改善。限制蛋白飲食干預是否有效，有待進一步研究。在本研究中確診的26 例患兒診斷后經左卡尼汀、低亮氨酸飲食及對癥治療等，癥狀較前明顯緩解。

綜上所述，本研究發現的2-MBAD 患者無民族、表型、基因型相關性。治療時間越早，效果越好。因此，臨床醫生應加強對2-MBAD 的認識，早診斷早治療，挽救患兒生命，提高患兒生存質量。