空卵泡綜合征患者IVF-ET后成功妊娠1例*

勞凱雪,李鳳青,梅娟娟,邱玉晨,孫洪亮,丁艷霞,王雁林△

(濱州醫學院附屬醫院：1.生殖醫學中心；2.放射科，山東 濱州 256600)

空卵泡綜合征(EFS)指在卵巢穿刺抽吸卵泡后未能獲取卵母細胞的情況[1]。目前研究顯示，EFS發生率為0.045%～7.000%[2]，其病因尚未有確切解釋。STEVENSON等[3]將EFS分為2種：真性EFS(GEFS)和假性EFS(FEFS)。GEFS通常指在控制性超促排卵后盡管有較多卵泡發育，但未能從成熟卵泡中獲得卵母細胞的情況。而FEFS又稱為邊緣性EFS，常因人絨毛膜促性腺激素(hCG)的生物利用度較低或存在一定的其他問題導致扳機后血清hCG水平低于閾值，從而導致不能獲卵或僅能獲得少量成熟或不成熟卵母細胞。本文就1例FEFS病例進行探討并復習相關文獻，旨在為臨床工作提供一些啟示。

1 臨床資料

患者，女，29歲，其丈夫33歲，夫婦性生活正常，未孕2年。患者身高158 cm，體重40 kg，體重指數16 kg/m2，月經初潮14歲，平時月經規律，經期7～8 d，周期30 d，月經量中等，輕度痛經?；颊?016年于外院行子宮輸卵管造影，提示雙側輸卵管通暢，盆腔造影劑彌散可；2018年宮腔鏡檢查未見明顯異常。2018年，患者于本院行自然周期宮腔內人工授精(IUI)助孕2周期，均見優勢卵泡排出未孕。因2次IUI時，患者丈夫精液處理后均不達標，擬行體外受精(IVF)助孕治療。患者體格檢查及婦科檢查未見明顯異常，經期竇卵泡數6～7個，基礎內分泌檢查：卵泡刺激素(FSH)11.25 IU/L，黃體生成素(LH)5.90 IU/L，雌二醇(E2)207.70 pmol/L，孕酮0.87 nmol/L，睪酮0.31 nmol/L。既往體健。2017年6月患者丈夫于本院行精液常規+巴氏形態學檢查：精液量2.8 mL，pH值7.4，液化時間30 min，精子總數57.16×106mL-1，前向活動精子比率43.2%，正常形態精子百分比1%。雙方染色體無異常。初步診斷：(1)原發性不孕癥；(2)卵巢儲備功能下降；(3)男方畸精子癥。

2018年9月在本院接受標準短效長方案IVF助孕治療，降調19 d后注射果納芬，啟動劑量225 IU，用藥共11 d，總量2 975 U。hCG注射日：E24 793.00 pmol/L，LH 1.77 IU/L，孕酮3.29 nmol/L，雙側卵巢共見5枚大于或等于1.5 cm大小卵泡。于21:00點注射hCG 10 000 IU，扳機后36 h取卵，穿側右側大卵泡2枚，反復沖洗后未獲卵，無顆粒細胞，遂暫停手術。扳機后38 h見排卵1枚，再次取卵時穿刺剩余卵泡均未獲卵，沖洗后無顆粒細胞。見表1。回顧病史，考慮患者存在EFS可能。遂于2018年12月給予黃體期促排卵(表2)，啟動日予以來曲唑2.5 mg與尿促性素300 IU，促性腺激素用藥12 d。hCG注射日：E22 389.00 pmol/L，LH 1.94 IU/L，孕酮3.60 nmol/L，雙側卵巢共見5枚大于或等于1.5 cm大小卵泡。于21:00注射hCG 10 000 IU，扳機后35.5 h取卵，獲卵3枚，均為第二次減數分裂中期，在受精后形成6cell Ⅱ級胚胎2枚冷凍。2019年4月，自然周期準備內膜，轉化日子宮內膜9 mm(A-B型)，移植胚胎2枚后常規藥物黃體支持，移植12 d血清hCG 176.3 IU/L，孕酮164.5 nmol/L。見表3。移植39 d經陰道超聲提示宮內活胎，后藥物逐漸減量至停藥，定期產檢無異常，于2019年12月足月順產一男嬰，體重2 650 g。

表1 第1周期標準短效長方案促排卵情況

表2 第2周期黃體期方案促排卵情況

表3 凍融周期內膜準備情況

2 討 論

在輔助生殖技術領域，EFS的發生比較少見。據統計，GEFS僅占33%，而FEFS占67%[4]。有研究指出，血清hCG水平閾值可以用于區分GEFS和FEFS[3]。但是，目前關于血清hCG水平最低閾值尚存在爭議。大多數研究認為，血清hCG水平閾值為40 IU/L，但有研究認為是10～20 IU/L或尿妊娠試驗陽性[5-7]。GEFS患者血清hCG水平處于最佳值時，仍不能獲得卵母細胞。由于hCG的生物利用度較低或存在一定的其他問題導致血清hCG水平低于閾值，使得FEFS患者在取卵當天未能獲得卵母細胞[8]。

目前，EFS的病因尚不清楚。INAN等[9]研究發現，EFS患者顆粒細胞凋亡增加，提示卵巢早衰和顆粒細胞功能變化會阻礙卵母細胞生長成熟，從而導致EFS發生。有研究發現，部分EFS患者存在LH/絨毛膜促性腺激素受體的遺傳突變[10-12]。REVELLI等[2]研究指出，部分患者可能在遺傳上傾向于發育沒有卵母細胞的卵泡，或可能攜帶微小缺陷，阻礙卵母細胞從卵泡壁脫離，從而導致EFS。另外，卵巢老化、早期卵母細胞閉鎖、卵丘復合體成熟遲緩、卵巢對卵巢刺激的抵抗等也可能是影響hCG觸發排卵的機制[13]。然而，這些因素并不能完全解釋EFS的所有情況。目前對這些病理因素的認識還很薄弱，尚沒有明確的治療手段。目前，hCG相對不足被認為是導致FEFS的主要原因。hCG注射不當、吸收不良、生物學效應異常、代謝清除較快及作用時間相對不足等均可導致FEFS[14-16]。雖然多數學者將FEFS的發病原因歸咎于hCG的低生物利用率，但這一理論無法解釋EFS的再發生。有研究報道顯示，在隨后的IVF周期中，EFS再發生的概率高達20%[13]?；仡櫜∈?，患者原發不孕2年，在本院期間檢查未見明顯異常，第1次促排卵過程順利，扳機后自測尿妊娠試驗陽性，常規取卵及延遲取卵均未獲卵，沖洗后無顆粒細胞，考慮EFS可能，但原因未明。

在月經周期中，存在多個卵泡波發育且被募集。BAERWALD等[17]采用經陰道B超連續監測卵泡發育時發現，在2個排卵間期間，能觀察到2～3個卵泡波出現，其中，68%的女性能觀察到2個卵泡波發育，分別在排卵后和早卵泡期；32%的女性能觀察到3個卵泡波，分別在排卵后(黃體早期)、黃體中-晚期、早卵泡期。所有的卵泡波均在FSH水平升高后出現，但只有最后1個卵泡波能發生排卵(早卵泡期)，之前的卵泡波不發生排卵[18]。有研究證實了利用不同卵泡波促排卵的可行性[19]?；颊叩?周期取卵失敗后，通過分析患者病史并結合卵泡波理論，第2周期更改方案為黃體期促排卵，卵泡成熟后常規扳機及取卵后成功獲卵。該病例進一步證實了卵泡波理論，另外也提示對于EFS等特殊人群在盡量排除外在因素干擾下，嘗試利用卵泡波理論，促進不同波群卵泡發育，或許能改善其結局。

目前，關于EFS的診斷存在爭議，無法排除人為因素、hCG劑量及取卵時機等的影響。臨床可采取以下措施來預防和減少EFS的發生：利用卵泡波理論酌情考慮其他方案，如黃體期促排卵方案，嚴格按時、按量準確地注射hCG，采用促性腺激素釋放激素激動劑和hCG雙重扳機[18]。若取卵過程中發現EFS可能，應立即停止操作，尋找可能因素后檢測血清hCG水平，酌情給予補救扳機或延長hCG暴露時間以爭取挽救周期。獲卵失敗后，下一周期促排卵或可以嘗試利用多卵泡理論促進不同卵泡波發育，以期改善結局。另外，為了減輕患者精神負擔，醫生需要提前告知患者取卵失敗的可能性，使其意識到超促排卵后取卵的相應風險。對于反復取卵失敗的患者，可酌情考慮卵母細胞體外成熟技術或贈卵治療[20]。