個體化預測乳腺癌術后疼痛綜合征的列線圖預測模型的構建及驗證

林 麗，劉曉鶯，林朝春，石靈芳

(福建醫科大學附屬腫瘤醫院/福建省腫瘤醫院乳腺腫瘤內科,福建 福州 350014)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，也是癌癥相關死亡的主要原因[1]。由于乳腺癌的篩查逐漸普及和治療手段(包括手術、化療、放療、靶向藥物、內分泌治療等)的提高，乳腺癌患者5年生存率高達90%以上[2]。乳腺癌術后疼痛綜合征(PMPS)是乳腺術后常見并發癥，發病率高達25%～60%。國際疼痛研究協會將PMPS定義為乳房手術后腋窩、手臂內側、胸壁至少持續3個月的神經病理性疼痛(如麻木、灼熱、針刺等)，且排除感染引起[3]。PMPS在術后短時間或數個月內出現，并可持續多年，嚴重影響患者情緒、認知、睡眠、日常活動、社交和生活質量，增加患者經濟負擔[4-5]。本研究探討了PMPS的影響因素，并建立PMPS列線圖預測模型，旨在為臨床工作人員及時判斷PMPS高危患者提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年2月至2021年3月本院乳腺癌患者359例，根據是否出現PMPS分為PMPS組(104例)和非PMPS組(255例)。納入標準：(1)病理明確診斷為乳腺癌；(2)根治性手術；(3)神志清楚，配合良好，能獨立完成調查問卷；(4)臨床資料完整。排除標準：(1)新輔助放、化療；(2)男性；(3)帶狀皰疹后神經痛、骨性關節炎等慢性疼痛；(4)合并其他部位腫瘤；(5)腫瘤遠處轉移、復發。

1.2方法 收集患者資料，包括年齡、教育程度、婚姻狀況、合并高血壓、合并糖尿病、合并貧血、合并低白蛋白血癥、吸煙史、飲酒史、術前體重指數、術前抑郁狀態、術前焦慮狀態、腫瘤位置、手術時間、術中出血量、病理分期、術后內分泌治療等。術前采用焦慮自評量表(SAS)和抑郁自評量表(SDS)評估患者焦慮和抑郁狀態，量表均含20個條目，每個條目以1～4級評分，將各個條目得分相加為總粗分，總粗分乘以1.25后取整數為總分，SAS總分大于50分表明存在焦慮狀態，SDS總分大于53分表明存在抑郁狀態[6]。采用視覺模擬評分(VAS)評估患者疼痛程度，其中0分代表無痛，10分代表無法忍受的劇痛，患者根據自身疼痛程度標記分數[7]。以電話、門診的形式進行隨訪，隨訪時間為術后2年，每3個月隨訪1次；術后3～5年，每6個月隨訪1次。隨訪內容包括癥狀、查體、彩色多普勒超聲、肺部CT等，記錄疼痛部位、程度、性質、誘發或加重因素、持續時間等。隨訪截止時間為2021年12月，隨訪9～34個月，隨訪中位時間為21.5個月。比較2組臨床病理特征，分析PMPS獨立危險因素。以PMPS為因變量，logistic回歸分析中有意義的變量為預測變量,建立PMPS列線圖預測模型并驗證。

2 結 果

2.1PMPS發生情況 所有患者中，PMPS發生率為29.0%(104/359)。PMPS組中，麻木感47例，針刺感34例，灼熱感12例，其他11例；腋窩疼痛52例，手臂內側疼痛29例，胸壁疼痛23例。

2.22組臨床病理特征比較 2組在教育程度、婚姻狀況、高血壓、糖尿病、術前貧血、合并低白蛋白血癥、吸煙史、飲酒史、術前身體質量指數、術前抑郁狀態、腫瘤位置、手術時間、術中出血量、病理分期、術后內分泌治療方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)。2組在年齡、術前焦慮狀態、腋窩淋巴結清掃、術后化療、術后放療方面比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床病理特征比較

續表1 2組臨床病理特征比較

2.3PMPS獨立危險因素分析 年齡、術前焦慮狀態、腋窩淋巴結清掃、術后化療、術后放療是PMPS獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 PMPS獨立危險因素分析

2.4PMPS列線圖預測模型建立與驗證 PMPS列線圖預測模型見圖1。對模型進行內部驗證，ROC曲線下面積為0.724(95%CI：0.670～0.779)。見圖2。校正曲線與理想曲線一致性良好，預測值與實際觀察值差異無有統計學意義(χ2=6.743，P=0.235)。 見圖3。

圖1 PMPS列線圖預測模型

圖2 PMPS列線圖預測模型的ROC曲線

圖3 PMPS列線圖預測模型的校準曲線

3 討 論

根治性切除術是乳腺癌的主要治療方法，37%～40%的乳腺癌患者需行手術治療[8]。PMPS是乳腺癌術后常見的不良事件，本研究結果顯示，PMPS發生率為29.0%。COUCEIRO等[9]研究250例乳腺癌術后患者時發現，PMPS發生率為44.4%，且患者疼痛最劇烈時VAS評分為5分。PMPS發病機制非常復雜，主要由外周神經改變和中樞神經系統重塑引起。神經病理性疼痛是PMPS的基礎，手術的局部組織損傷使得皮膚傷害性感受器對刺激的敏感性增加。同時，周圍神經損傷引起中樞神經興奮性，繼發造成痛覺敏化[10]。PMPS會影響患者正常工作和生活，加重患者心理負擔。臨床上需要及時判斷PMPS高危患者，并盡早采取積極有效的治療措施。列線圖又稱諾模圖,可將不良事件發生風險以圖形化的形式展現出來,將各個危險因素所對應的評分相加,再查找預測值,量化個體出現臨床事件的風險，從而提供個體化的預防措施。列線圖具有簡捷、直觀、可視優點，目前已在臨床廣泛應用[11-12]。本研究結果顯示，構建的PMPS列線圖預測模型ROC曲線下面積為0.724(95%CI:0.670～0.779)，校正曲線與理想曲線一致性良好，預測值與實際觀察值無顯著差異，表明PMPS列線圖預測模型具有良好的預測效能。本研究結果顯示，2組在年齡方面比較，差異有統計學意義(P<0.05)。一項薈萃分析顯示，年齡較小患者出現PMPS的風險增大[13]。其原因可能為：年輕患者腫瘤細胞惡性度更高，腫瘤復發可能性更大，預后較差，術中更可能行腋窩淋巴結清掃，且術后易出現焦慮、擔憂和心理困擾。而老年患者組織器官出現衰退，導致疼痛感受器敏感性降低[14]。放射治療是進展期乳腺癌手術切除后常見的輔助治療手段，主要殺滅術后殘留的危險病灶，可顯著降低術后復發率[15]。本研究結果顯示，2組在術后放療方面比較，差異有統計學意義(P<0.05)。其原因可能與放療引起組織纖維化、血管狹窄引起的缺血、慢性炎癥造成神經卡壓及肩關節肱骨運動受損有關。

腋窩淋巴結清掃是PMPS公認的危險因素。腋窩淋巴結清掃術切除范圍更廣，術中可能造成肋間臂神經、臂內側皮神經損傷，引起胸壁部、腋窩及上臂內側疼痛。一項研究對475例乳腺切除術后1年的患者進行跟蹤調查時發現，腋窩淋巴結清掃患者在休息時經歷中重度疼痛的概率是對照組的3.1倍[16]。中國抗癌協會《乳腺癌診治指南與規范》推薦，腋窩淋巴結臨床陰性者應行前哨淋巴結活檢，根據活檢結果決定是否進行腋窩淋巴結清掃術[17]。術前焦慮是PMPS的獨立危險因素。罹患惡性腫瘤對機體是重大的應激源，對患者身體、心理均造成嚴重創傷，焦慮癥是乳腺癌患者常見的心理問題[18]。焦慮癥患者表現為對腫瘤過度的恐慌、對手術并發癥的強烈擔憂、對術后復發難以控制的害怕，其內心處于高度警惕狀態，因此會過度關心和放大軀體癥狀；同時疼痛會進一步加重患者焦慮情緒，二者形成惡性循環[19]。術后化療會增加PMPS發生風險。紫杉烷類化合物是乳腺癌化療的最重要藥物之一[20]，其中紫杉醇可造成神經元微管功能喪失，引起周圍神經病變，而周圍神經病變的特征是周圍神經損害后引起的麻木、灼熱和神經病理性疼痛。

綜上所述，年齡、術前焦慮狀態、腋窩淋巴結清掃、術后化療、術后放療是PMPS獨立危險因素，基于這些因素構建的PMPS列線圖預測模型具有較好的預測效能，有利于早期診斷PMPS并制定針對性預防措施。