顱內原發性生殖細胞瘤20例臨床病理分析

文/謝明，翟娟，羅文聰，鐘海林

顱內原發性生殖細胞瘤臨床較為罕見，是一種生殖細胞起源的腫瘤，尚未發生分化，很難看出其來源。此類細胞瘤臨床診斷難度大，且致死率較高，常見于兒童以及青少年，主要累及0~6 歲和10~12 歲兩個峰值年齡段。顱內原發性生殖細胞瘤由于個體不同會呈現較大差異性，如地理性位置性別等方面。顱內原發性生殖細胞瘤的發病率在不同國家之間同樣差異性較大，如東亞國家相較于西方國家的發病率明顯較高。此類細胞瘤的好發區普遍被認為是松果體區，鞍上區次之。按照世衛組織的分類標準，在中樞神經系統腫瘤層面，根據其組織病理學命名的不同，可將顱內生殖細胞瘤分為生殖細胞瘤和非生殖細胞瘤性生殖細胞瘤。非生殖細胞瘤可再細化分為絨毛膜癌、胚胎性癌、畸胎瘤(成熟型和未成熟型)、卵黃囊瘤等。生殖細胞瘤往往發病隱匿，且發展相對較慢，早期診斷困難，臨床上常與血管炎、脫髓鞘病變、非特異性腦炎或與膠質瘤等腦疾病相混淆。

由于顱內生殖細胞瘤對放、化療均敏感，臨床高度懷疑本病者可行診斷性放療，確診后，可予以放、化療聯合治療，療效良好。所以，總體來說，顱內原發性生殖細胞瘤是可治愈的，但治療方法在全球各地各不相同，主要方式仍集中在手術切除、放射治療以及化療治療方面。手術切除方面，因生殖細胞瘤的常見發病部位均較為危險、敏感，進行手術切除的話往往會給患者帶來更多風險。因此，需要綜合評定其腫瘤的大小、部位，慎重選擇合適且安全的手術入路。由于顱內原發性生殖細胞瘤的外觀特征不明顯，特異性放射學表現不突出，進而在臨床上、給醫生的精準有效判斷帶來困難，難以保證患者的及時治療。近二十年來，隨著我國醫學事業發展，在影像學、精細化醫學以及先進技術引進等方面快速發展，顱內原發性生殖細胞瘤預后明顯改善。目前，顱內原發性生殖細胞瘤的準確診斷以及有效治療仍然存在一定困難。本文收集20 例顱內原發性生殖細胞瘤病例，分析、總結其臨床病理特點，進一步強化對顱內原發性生殖細胞瘤的理論認識和實踐認知，從而為臨床治療提供一定的指導和相關依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2020 年1 月至2022 年1 月我院經手術切除的顱內原發性生殖細胞瘤患者20 例資料，所有病例的資料符合研究的相關標準，具備可研究性和合理性、科學性。

1.2 方法

所有經手術切除的標本均經4%中性甲醛固定，完成常規脫水、石蠟包埋，并進行4μm 切片，分別行包括鏡像顯微以及組化染色等操作來完成光鏡觀察。免疫組化染色采用EnVision 二步法。所用PLAP、CD117、GFAP、Olig -2、NeuN、CK、EMA 和Ki-67 試劑盒均購自北京中杉金橋公司，相關操作應當符合具體標準，具有規范性、合理性。

1.3 數據處理

2 結果

2.1 臨床資料

20 例患者中男性患者有11 例、女性有9 例，年齡范圍在9~38 歲，平均年齡(19.78±6.32)歲。患者臨床表現主要有頭部疼痛且以偏頭痛為主、視力不清、看物模糊、易惡心和嘔吐等癥狀。患者腫瘤大多非良性，具有持續發展惡化特征，且發病部位多處于敏感區域。

2.2 病理特征

2.2.1 眼觀

切除腫瘤均為碎塊狀組織，直徑為0.25~4.16cm，多為灰白、灰紅色，質軟。

2.2.2 鏡檢

例1-9 依據病理可判斷為生殖細胞瘤：腫瘤由大小基本一致的細胞構成，各細胞形狀以圓形狀或不規則的多邊形為主，胞質明晰清亮，核大，位置居于中間，清晰可見核仁，間質中可清楚看到淋巴細胞浸潤，未伴有結核樣肉芽腫反應。其中例4、7中可見灶狀的合體滋養葉細胞分化。例10、11、12 為卵黃囊瘤，分界不清，相互連接，布于黏液樣基質中，呈疏松的網狀結構分布，各瘤細胞異型顯著，細胞胞質內或間質內可見圓形半透明小體，這3 例均未見典型的卵黃囊結構即S-D 小體。例13、14 為混合性生殖細胞瘤，其中例13 為生殖細胞瘤混合胚胎性癌，在其外面可清晰看到合體滋養葉細胞，所構成上皮樣細胞具有明顯異型性，其整體排列形態呈現乳頭狀，并可見散在的體積較大合體滋養葉細胞。例14 為生殖細胞瘤混合未成熟畸胎瘤，核分裂活躍。例15、16 為絨毛膜上皮癌由大而異型的細胞滋養葉細胞、中間滋養葉細胞及合體滋養葉細胞構成，并伴大量出血。例17~20 為成熟型畸胎瘤，其中例18 為復發病例，可見胚層成分，有內中外，如包括皮膚、神經、部分軟組織等輕弱敏感部位或組織。

2.2.3 免疫組化染色

腫瘤細胞示CD117 及PLAP 呈陽性，Ki-67 增殖指數約為5%~20%，而GFAP、Olig -2、NeuN、CK 及EMA 均呈陰性。

3 討論

3.1 臨床病理特征

生殖細胞瘤目前仍屬于較為罕見的一類腫瘤,占所有顱內腫瘤的2%~5%。診斷標準按照世衛組織分類來看，本次研究中生殖細胞瘤最多，其次為成熟性畸胎瘤，其各種腫瘤的發生率與文獻報道一致，研究具有可靠性、可信性和科學性。顱內原發性生殖細胞瘤多見于青少年群體中，發病年齡的高峰階段為10~30 歲之間，且常易發生于顱部腦區中線區域，多見于松果體區和鞍區。患者群體臨床主要表現依據臨床經驗和實例分析來看，患者表現多與腫瘤起發的主要部位以及腫瘤形狀、性質和大小有一定聯系。患者常見臨床表現有頭痛、顱內壓較高、看不清東西、視力下降以及多飲、多尿等癥狀。由于顱內生殖細胞瘤當前發生率仍然較低，研究病例和研究數據仍然不足，缺乏有針對性和精確性的數據研究，所以患者術前臨床診斷和判斷較為困難，給治療造成問題。顱內原發性生殖細胞瘤與睪丸的精原細胞瘤和卵巢的無性細胞瘤相類似，其整體式占顱內生殖細胞瘤的百分之六十五左右。此類細胞瘤在發病年齡上多集中于30 歲前，常見發病部位以松果體區、鞍區及第三腦室為主，此外也可見于其他部位，患者群體此類細胞瘤多發于松果體區，其中，女性以鞍區多見。根據臨床經驗來看，松果體區的發病率相對較高，該區常見腫瘤還包括松果體細胞瘤等。生殖細胞瘤會造成患兒各種性體征過早發育，給患兒造成較重的心理壓力。發生在松果體區的腫瘤常有特征和特性趨于向下生長，造成部分部位和區域被壓迫，進而在這種情況下會造成顱內壓較高。發病部位位于松果體區的腫瘤患者臨床表現常伴有頭痛、惡心及嘔吐等。本文中患者臨床癥狀主要表現為頭痛、肢體運動產生障礙以及看東西模糊等，判斷與其所累及的部位相關。

3.2 診斷與鑒別診斷

不同類型的生殖細胞瘤其生物學行為和組織形態不同，因此，在病理診斷過程中需要盡可能過多地獲取和搜集相關資料和數據，從而保證診斷的精確性、有效性以及可靠性。由于生殖細胞瘤生長部位的特殊性，使得臨床工作中目前所遇到的通常都是標本量很小的活檢材料，從而給診斷和臨床研究造成困難。部分生殖細胞瘤間質中可看見存在淋巴細胞似套袖狀圍繞組織細胞，同時伴肉芽腫病變。生殖細胞瘤中還可含有合體滋養葉細胞，而有研究顯示即便合體滋養葉細胞的數量很少，對腫瘤的預后也會有一定的影響。本組9 例生殖細胞瘤中我們可觀察到淋巴細胞浸潤現象。2 例生殖細胞腫瘤中可見HCG 標記陽性的合體滋養葉細胞分化。免疫組化標記CD117 呈陽性，特異性明顯。本組2 例有合體滋養葉細胞分化的腫瘤，其中1例術后2 個月死亡而另1 例隨訪1 年生存，與其余無合體滋養葉細胞分化的腫瘤相比預后較差；卵黃囊瘤的組織學基本結構大致有5 種，其中包括卵黃囊結構即S-D 小體。但在有限的病理標本中典型的S-D 小體往往較少可見。腫瘤組織結構的多樣性及細胞在疏松的黏液樣基質當中，能夠呈現網狀以及微型囊狀的分布類型比較特異。組織化學PAS 染色顯示腫瘤細胞內、外透明小體均呈陽性，免疫組化標記CK、AFP 均呈陽性，而CD30 呈陰性；胚胎性癌在CK、AFP 均呈陽性的同時，表達CD30，CD30 的表達與否有助于卵黃囊瘤與胚胎性癌的鑒別；顱內混合性生殖細胞腫瘤并不少見，約占所有顱內原發性生殖細胞瘤的五分之一，其是由兩種或兩種以上的不同生殖細胞瘤成分構成。本組有2 例與文獻報道相符；顱內原發絨癌非常罕見，在排除發生轉移后方能診斷，血清學和腦脊液化驗HCG 均升高，壞死出血區內能明顯看見呈片狀排列高度異型的兩種滋養葉細胞，免疫組化標記HCG 呈強陽性。本組4 例成熟性畸胎瘤均可見外胚層的魚鱗狀上皮成分和中胚層的結締組織成分。部分中還可見內胚層成分，如甲狀腺組織、支氣管上皮成分等，而由于上述成分混雜存在，所以較易診斷。

3.3 治療與預后

患者由于顱內生殖細胞瘤類型不同，其發病特征和病情發展、預后都會有明顯差別。患者在發生顱內生殖細胞瘤之后，其病情發展、生活質量以及可生存時間等方面會受到多方面不同因素的影響，如腫瘤性質、患者身體素質等。對于患者而言，其在切除良性畸胎瘤后，其整體情況能恢復良好，患者整體生活質量以及其后期情況不會受到影響。對于惡性腫瘤患者，在一系列治療后，患者的生存期也會得到延長。但如果患者病情已處于疾病晚期，則其疾病發展較快，生存時間相對較短。近些年來，對顱內原發性生殖細胞瘤的治療更加趨向于個體化治療，常采用手術切除、放射治療以及化療聯合治療的綜合性治療方案。

在治療方面，顱內原發性生殖細胞瘤的標準治療策略也仍在不斷改進，以獲得更好的存活率。總的來說，通過化療和放射治療，對于顱內原發性生殖細胞瘤具有明顯的治療效果，而單純生殖細胞瘤對放射治療十分敏感。對于單純放療結果來看，患者遠期的生存率能夠達百分之九十以上。研究表明，新輔助化療具有一定的優勢，其能夠有效減少放療的危害，減少所用體積和劑量，從而有效減少放療所產生的危害性、損傷性，同時不對患者生活質量和生存產生影響。考慮到切除手術的出血、垂體功能低下以及其他可能發生的手術風險，對于考慮非生殖細胞瘤性的生殖細胞腫瘤時，我們建議采用和實施新輔助化療和放射治療。而對于標志物水平正常或僅輕度升高的患者，僅需進一步完善病理進而明確腫瘤病理亞型。在治療后生存率方面，對于預后良好的患者，其生存年限可達到5 年以上，且部分患者可以治愈，生存質量得到保證。

顱內不同部位的生殖細胞瘤各有其臨床病例特點及相關特征，而我們在臨床實際工作中，對于典型發病部位的顱內生殖細胞瘤作出準確診斷較容易，而發生在松果體區、鞍區以外的生殖細胞瘤的診斷仍存在一定挑戰。由于生殖細胞瘤對放化療高度敏感，絕大多數患者無須手術即可達到臨床治愈的效果，早期準確診斷并及時治療對患者的預后至關重要。總而言之，顱內生殖細胞瘤的正確診斷需結合臨床特征、病理形態特點及免疫組化標記等多方面。顱內原發性生殖細胞瘤病理類型多樣，預后差別很大。其中生殖細胞瘤的治療在已取得較高生存率的現狀下，目前，研究方向多側重于減少放療照射劑量和范圍方面。如今醫學技術的進步使大多數顱內原發性生殖細胞瘤能夠取得病理診斷，這為臨床患者選擇最佳治療手段提供了依據，我們也期望顱內原發性生殖細胞瘤的診治水平能夠得到進一步提高。