基于FAERS的阿達木單抗相關不良事件風險信號挖掘Δ

李莉，楊卓，楊佳，陳力，梁華#（.電子科技大學醫學院附屬婦女兒童醫院/成都市婦女兒童中心醫院藥劑科，成都 673；.四川大學華西第二醫院藥學部，成都 6004）

阿達木單抗是一種重組全人源化腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）單克隆抗體制劑，是人單克隆D2E7重鏈和輕鏈經二硫鍵結合的二聚物，可特異性地與TNF-α結合，并阻斷其與p55和p75細胞表面TNF受體的相互作用，對由TNF誘導或調節的生物應答具有調控作用，能使造成白細胞位移的粘連分子水平發生改變[1]。阿達木單抗分別于2002年和2003年獲得美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）和歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）批準，用于類風濕關節炎的治療[2]。此后，該藥又被批準用于多種自身免疫疾病，包括青少年特發性關節炎、銀屑病性關節炎、銀屑病、強直性脊柱炎、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、斑塊型銀屑病和化膿性汗腺炎等癥的治療[2]。2010年，阿達木單抗于我國上市，被批準用于類風濕關節炎、強直性脊柱炎、銀屑病和克羅恩病的治療[2]。隨著阿達木單抗的廣泛應用，其相關的不良反應（adverse drug reaction，ADR）報道也隨之增加，主要包括惡性腫瘤、感染（結核）、充血性心力衰竭、脫髓鞘病等[3]。加之阿達木單抗的適應證廣泛且患者眾多，目前尚缺乏真實世界數據的安全性評價，因此有必要對其不良事件（adverse events，AE）風險信號進行挖掘。AE自愿報告系統是發現藥物ADR信號的主要數據來源，一些罕見的ADR信號因此而被發掘[4]。美國FDA不良事件報告系統（FDA adverse event reporting system，FAERS）數據庫屬于AE自愿報告系統，可在一定程度上反映真實世界中藥物AE的發生情況[5]。為提高阿達木單抗的合理用藥水平，本研究對美國FAERS數據庫中阿達木單抗相關AE風險信號進行了挖掘。

1 資料與方法

1.1 數據來源

收集2015年1月1日至2021年12月31日FAERS數據庫中關于阿達木單抗相關AE報告的美國標準信息交換代碼Ⅱ原始數據，并導入MySQL數據庫中，以“阿達木單抗”“adalimumab”“amjevita”“hulio”“humira”“hyrimoz”為檢索詞，獲得以阿達木單抗為首要懷疑藥物的AE報告。數據上報自美國境內外的衛生健康工作人員或患者。

1.2 數據清理

利用《國際醫學用語詞典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）（23.0版）藥物ADR術語集中的系統器官分類（system organ class，SOC）和首選術語（preferred terms，PT）對納入的阿達木單抗相關AE報告進行分類和描述，其中SOC為AE的類別，PT為AE的標準名稱。

1.3 數據挖掘

表1 比例失衡法四格表

本研究中目標藥物相關風險信號的檢測閾值設定為a＞3且ROR的95%CI下限＞1，MHRA法中PRR＞2且χ2＞4。符合上述條件者表示目標藥物與目標AE間可能存在因果關系[6]，ROR值及PRR值越大，表示信號越強，目標藥物與目標AE的相關性越大[7]。

2 結果

2.1 AE報告的基本情況

共檢索到以阿達木單抗為首要懷疑藥物的AE報告149 203份，涉及男性患者93 108例（62.40%）、女性患者53 140例（35.62%），年齡以18～59歲（32.49%）較多，上報者大部分為消費者或其他非醫療專業人員（73.41%），嚴重AE有65 218例（43.71%），以住院或住院時間延長為主（35.92%）。AE報告的基本情況見表2。

表2 AE報告的基本情況

2.2 風險信號

2.2.1 PT 149 203份AE報告中，共挖掘出2 660個PT，報告數排名前20位的PT如表3所示。由表3可見，與原發疾病相關的PT（如關節痛、克羅恩病、類風濕關節炎、腹痛、骨關節炎、腸梗阻、銀屑病、關節腫脹、關節炎等）較多，其次為炎癥和疼痛相關的PT（如操作性疼痛、炎癥等）。

表3 報告數排名前20位的阿達木單抗相關AE報告的PT

2.2.2 SOC 對PT進行SOC分類排序，共涉及27個SOC。阿達木單抗相關AE報告的主要SOC為各種肌肉骨骼及結締組織疾病（68 227例），其次為胃腸系統疾病（50 682例），各類損傷、中毒及手術并發癥（32 404例）、感染及侵染類疾病（15 651例），全身性疾病及給藥部位各種反應（15 424例）等。結果見圖1。

圖1 阿達木單抗相關AE報告的SOC

2.2.3 重點SOC的PT分布 將報告數排名前3位的SOC及臨床關注的重點SOC[感染及侵染類疾病，良性、惡性及性質不明的腫瘤（包括囊狀和息肉狀），各類神經系統疾病，生殖系統及乳腺疾病，心臟器官疾病及內分泌系統疾病等]進行分析。結果見表4（除感染及侵染類疾病外，其余SOC均分析排名前10位的PT）。

表4 阿達木單抗相關AE的重點SOC的PT分布

續表4

3 討論

3.1 報告數排名前20的PT與主要SOC

在報告數排名前20位的PT中，以原發疾病相關的PT（如關節痛、克羅恩病、類風濕關節炎等）較多，其次為炎癥和疼痛相關的PT（如操作性疼痛、炎癥等）。主要SOC包括各種肌肉骨骼及結締組織疾病，胃腸系統疾病，各類損傷、中毒及手術并發癥，感染及侵染類疾病，全身性疾病及給藥部位各種反應等。有研究證實，TNF-α抑制劑用于自身免疫疾病時可誘發其他免疫類疾病[8]。2%～5%的類風濕關節炎、強直性脊柱炎患者使用阿達木單抗后，可出現類似銀屑病的癥狀，稱為反常銀屑病[9]。反常銀屑病在分子水平上不同于傳統銀屑病，其特征為Ⅰ型干擾素的選擇性過度表達，漿細胞樣樹突狀細胞在皮膚積聚，T細胞數量減少，從而導致持續過度活躍的炎癥過程，而不會觸發T細胞自身免疫[9]。本研究共收集到銀屑病4 237例，由于阿達木單抗既可治療銀屑病，也可能引發銀屑病，因此無法區分此上報例數是原發疾病還是藥物引起的AE。有研究發現，使用阿達木單抗后，部分患者可發生狼瘡樣綜合征[10]。本研究共上報系統性紅斑狼瘡2 053例，建議臨床用藥時應關注患者是否出現狼瘡相關臨床表現（如關節炎、皮疹），并監測免疫指標（包括陽性抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體及C3/C4水平等）。

3.2 感染及侵染類疾病

由于TNF-α在防御病原體方面具有重要作用，使用TNF-α抑制劑會影響患者免疫系統的正常功能，更容易導致感染[11]。有研究發現，阿達木單抗的嚴重感染風險為每100例患者的年發生率為1.97%[12]。一項全球多中心研究顯示，嚴重感染事件是阿達木單抗最常見的嚴重AE，在類風濕關節炎或克羅恩病患者中發生率最高，常表現為蜂窩織炎、肺炎、闌尾炎、帶狀皰疹、尿路感染、胃腸道膿腫、胃腸炎等[13]。本研究共收集到感染相關報告15 651例，排名前10位的PT主要有葡萄球菌感染、術后感染、難辨梭狀芽孢桿菌感染、膿腫、局部感染、術后傷口感染、結核病、胃腸感染、腸膿腫和細菌性感染，該結果與文獻報道結果[14]一致。有研究顯示，患者可在抗TNF-α治療期間出現活動性結核病，在某些情況下，即使在治療前結核菌素檢測為陰性，且在沒有已知危險因素的情況下，也可能會出現活動性結核病，以粟粒性或肺外結核病表現較為頻繁[15]。本研究中，結核相關AE共有1 040例，以結核病最多，其次為肺結核、播散型結核、潛伏性結核、淋巴結結核、腹膜結核、胃腸道結核等。Keane等[16]對70例接受英夫利昔單抗出現結核病的患者分析后發現，57%為肺外結核，淋巴結是最常見的感染部位。衛菁等[3]研究顯示，使用阿達木單抗的患者中肺外結核主要出現在腹膜。本研究中，肺外結核主要出現在淋巴結，其次是腹膜、胃腸道。因此，建議臨床在使用阿達木單抗時，應注意監測患者的活動性結核體征和癥狀（包括最初潛伏性結核檢查結果為陰性的患者）。

3.3 良性、惡性及性質不明的腫瘤

在報告的良性、惡性及性質不明的腫瘤中，基底細胞癌、皮膚癌、黑色素痣、脂肪瘤等侵犯部位主要為皮膚，這與阿達木單抗說明書記載的常見惡性腫瘤為皮膚癌和淋巴瘤一致。有研究證實，使用阿達木單抗的銀屑病患者患非黑色素瘤皮膚癌的風險增加[17-18]，然而銀屑病本身也會增加惡性腫瘤的發生風險，因此應謹慎評估阿達木單抗治療銀屑病后出現的惡性腫瘤；除皮膚癌外，其他惡性腫瘤如B細胞淋巴瘤、結膜鱗狀上皮內腫瘤或多發性鱗狀細胞癌也有報道[19]。Muller等[20]對使用英夫利昔單抗和阿達木單抗的成年炎癥性腸病患者進行了大規模觀察性隊列研究，共納入298 717例炎癥性腸病患者，在接受TNF-α抑制劑治療的患者中共診斷出692例惡性腫瘤，總發生率為1.0%；最常見的惡性腫瘤為非黑色素瘤皮膚癌（17.8%）、消化道惡性腫瘤（17.3%）和血液系統惡性腫瘤（15.3%）；其中有11項研究評估了TNF-α抑制劑與惡性腫瘤之間的相關性，結果10項研究未發現兩者具有顯著相關性，1項研究認為TNF-α抑制劑暴露患者的淋巴瘤發生風險有所增加。因此，建議使用阿達木單抗的患者需對其預后進行評估。

3.4 各類神經系統疾病

在報告的各類神經系統疾病中，有186例患者發生脫髓鞘。有研究發現，盡管TNF-α抑制劑被認為相對安全，但仍有發生與TNF-α抑制劑治療相關的中樞神經系統脫髓鞘的病例報告[21]。有脫髓鞘家族史的系統性自身免疫性疾病患者使用TNF-α抑制劑也可能增加中樞神經系統脫髓鞘的發生風險[22]。因此，對于有脫髓鞘疾病史或家族史的患者，應避免使用TNF-α抑制劑。此外，腕管綜合征、顱內動脈瘤、腦血栓形成、單癱均未在阿達木單抗說明書中收錄，故患者使用阿達木單抗時需注意這些AE的發生。

3.5 生殖系統及乳腺疾病

在報告的生殖系統及乳腺疾病中，排名前10位的AE主要有卵巢囊腫、乳房硬塊、前列腺肥大、子宮內膜異位癥、女性生殖道瘺、子宮出血、子宮息肉、乳腺囊腫、宮頸細胞化生不良、子宮脫垂，且這些AE均未在阿達木單抗說明書中收錄。有研究發現，使用阿達木單抗的銀屑病患者可出現月經過多和嚴重痛經[23]。因此，建議臨床使用該藥時，應告知患者可能會出現上述AE，并加強用藥監護。

3.6 心臟器官疾病

在報告的心臟器官疾病中，排名前10位的AE主要有冠狀動脈閉塞、心臟擴大、心瓣膜關閉不全、冠狀動脈硬化、心瓣膜疾病、冠狀動脈狹窄、主動脈瓣狹窄、主動脈瓣關閉不全、心內血栓、心臟瓣膜狹窄，且這些AE均未在阿達木單抗說明書中收錄。有研究顯示，使用TNF-α抑制劑會引起冠狀動脈閉塞[24]，但因類風濕關節炎本身可導致嚴重冠狀動脈血管炎，或發生ST段心肌梗死的全身炎癥，因此若使用阿達木單抗后發生了相關AE，應注意與原發疾病導致的AE進行鑒別診斷[25]。還有一項多中心研究在使用了阿達木單抗的銀屑病患者中首次報告了4例嚴重的充血性心力衰竭事件[13]。因此，建議臨床使用阿達木單抗時，應高度重視該藥對心臟器官可能造成的影響，密切監測患者的心功能。

3.7 內分泌系統疾病

在報告的內分泌系統疾病中，排名前10位的AE主要有甲狀腺腫塊、甲狀腺腫、原發性慢性腎上腺皮質功能減退癥、甲狀腺囊腫、亞急性甲狀腺炎、腎上腺腫塊、原發性甲狀旁腺功能亢進癥、腎上腺腫大、甲狀腺鈣化、腎上腺功能亢進癥，這些AE均未在阿達木單抗說明書中收錄。因此，建議臨床使用阿達木單抗時，應重視該藥對內分泌系統如甲狀腺功能及腎上腺功能可能造成的影響，密切監測患者的甲狀腺功能和腎上腺功能。

綜上所述，臨床在使用阿達木單抗時，應注意患者可能發生的與自身免疫系統相關的反常銀屑病、狼瘡樣綜合征；同時關注嚴重感染、結核病、惡性腫瘤、脫髓鞘、充血性心力衰竭等AE，若發生相關AE，應及時采取干預措施；此外，還應特別關注顱內動脈瘤、卵巢囊腫、冠狀動脈閉塞、甲狀腺腫塊等說明書中未提及的AE，以保障患者的用藥安全。