針刺治療腦小血管病輕度認(rèn)知損害26例

李倩倩 王鑫 崔瑩雪 王少松 李小黎

腦小血管病(Cerebral small vessel Disease,CSVD)是引起輕度認(rèn)知障礙的主要原因,腦小血管病輕度認(rèn)知功能障礙(Cerebral small vessel Mild Cognitive Impairment,SV-MCI)可出現(xiàn)特征性的認(rèn)知減退模式,即在注意力、加工速度和執(zhí)行功能領(lǐng)域具有特征性的早期受累,記憶功能相對完整,其最終結(jié)局可進展為重度認(rèn)知損害甚至癡呆[1]。腦小血管病引起的認(rèn)知功能障礙可占血管性癡呆的36%～67%[2]。輕度認(rèn)知障礙作為癡呆臨床前期的早期階段,是介于正常認(rèn)知與癡呆的過渡階段,也是防治癡呆的關(guān)鍵時期[3]。SV-MCI歸屬于中醫(yī)學(xué)“癡呆”“呆病”范疇,臨床上針灸已被廣泛用于腦小血管疾病患者的治療康復(fù)中。2019年一項納入1818例輕度認(rèn)知功能障礙患者的系統(tǒng)回顧研究表明針刺可改善患者認(rèn)知功能,提高社會活動能力,且使用安全、無毒副作用,是治療輕度認(rèn)知障礙的有效方法[4],提示針灸有望成為腦小血管病輕度認(rèn)知功能障礙的治療策略之一。本研究采用隨機對照的研究方法,發(fā)現(xiàn)針刺可以有效改善SV-MCI患者的認(rèn)知功能,為SV-MCI的治療提供科學(xué)依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2021年4月～2021年12月期間首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院門診及住院的患者共60例,采用隨機數(shù)字表法將患者分為針刺治療組及非穴假刺組,每組30例。針刺治療組30例患者中,男12例,女18例;年齡平均(61.37±8.29)歲;受教育年限(9.23±2.45)年;吸煙8例,喝酒9例;既往高血壓17例,糖尿病12例。非穴假刺組30例患者中,男9例,女21例;年齡平均(60.63±6.79)歲;受教育年限(9.37±3.61)年;吸煙7例,喝酒6例;既往高血壓17例,糖尿病9例。2組患者的性別、年齡、文化程度、既往史等一般資料比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),表明兩組患者的基線特征基本一致,具有可比性。本研究通過本院倫理委員會審核(倫理批號:2020BL04-042-01)。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《腦小血管病相關(guān)認(rèn)知功能障礙中國診療指南(2019)》[1]。中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《老年呆病(老年癡呆)的中醫(yī)臨床診斷及療效評定標(biāo)準(zhǔn)(2011)》[5]。

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡在40至75歲之間;(2)患者或護理人員關(guān)于記憶或其他認(rèn)知領(lǐng)域持續(xù)至少3個月的認(rèn)知下降的報告;(3)日常生活活動正?；蜉p度受損正?；蜉p度受損以《精神疾病診斷和統(tǒng)計手冊》[6](第四版)為標(biāo)準(zhǔn),精神狀態(tài)檢查(Mini Mental State Examination,MMSE)得分≥20(小學(xué))或≥24(初中或以上),蒙特利爾認(rèn)知評估(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)得分≤26;(4)神經(jīng)影像學(xué)報告血管變化標(biāo)準(zhǔn)在MRI上存在腔梗或腦白質(zhì)變性:多發(fā)(≥3)幕上皮質(zhì)下小梗死(直徑3～15 mm),有/無任何程度的白質(zhì)變性;或中至重度白質(zhì)變性(Fazekas評分≥2)[7],有/無小梗死;或位于尾狀核、蒼白球或丘腦的一個或多個皮質(zhì)下小梗死;無皮質(zhì)和分水嶺梗死、出血、腦積水和特定原因;無海馬或內(nèi)嗅皮層萎縮[8]。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)顱內(nèi)出血或身體其他部位大量出血病史;(2)6個月內(nèi)有心房顫動或心肌梗塞病史;(3)遺傳性或炎癥性小血管疾病;(4)嚴(yán)重的出血性疾病;(5)癥狀發(fā)作后6個月內(nèi)有腦腫瘤、精神病或急性中風(fēng)的病史;(6)嚴(yán)重的腎臟或肝臟疾病,癌癥或重癥疾病;(7)用藥后收縮壓＞200 mmHg;(8)1個月內(nèi)有服用抗癡呆治療藥物;(9)沒有知情同意。

1.3 實驗設(shè)計

采用隨機對照的試驗設(shè)計方法。選用區(qū)組隨機法,應(yīng)用SPSS軟件編程產(chǎn)生隨機號碼,區(qū)組長度4,將MCI患者以1∶1的比例隨機分入針刺治療組和非穴假刺組。不參與本研究的一個固定人員采用電話方式分配隨機號。

盲法設(shè)計:病人、評價者及數(shù)據(jù)處理者盲。隨機號由不參加試驗過程的研究人員專門負(fù)責(zé),針灸治療師通過電話聯(lián)系負(fù)責(zé)隨機號的研究人員,獲取隨機號并進行針刺治療。對負(fù)責(zé)招募、針刺操作者、評估受試者的研究人員和數(shù)據(jù)處理者隱藏分配順序和組別。

1.4 治療方法

2組患者均給予基礎(chǔ)藥物治療,并在基礎(chǔ)治療上給予分組治療。(1)針刺治療組:每周治療2次,治療12周,共24次。主穴為百會、四神聰、神庭、風(fēng)池、內(nèi)關(guān)、神門。根據(jù)辨證分型選取相應(yīng)配穴:腎虛型配以太溪、三陰交、然谷;痰蒙清竅型配以足三里、豐隆、陰陵泉。操作:使用一次性華佗牌無菌針灸針0.25 nm×75 mm。針刺部位及針灸師手部用75%酒精嚴(yán)格消毒。使用華佗牌0.25 mm×75 mm毫針,所有穴位直刺1～1.5寸,得氣后每穴行針30秒,采用平補平瀉法,以患者局部有酸脹感為度,留針20分鐘。(2)非穴假刺組:每周治療2次,治療12周,共24次。本研究參照電針治療女性力性尿失禁臨床試驗中的假刺設(shè)計方法[9],采用華佗牌鈍頭安慰針配合安慰針墊作為對照針具,既可盡量避免產(chǎn)生生理效應(yīng)又具有較好的蒙蔽性,具體位置見表2。操作:將一次性無菌泡沫墊粘貼于非穴處,采用0.35 nm×25 mm一次性無菌平頭針灸針刺入泡沫墊中,輕觸但不刺入皮膚,不得氣,留針20分鐘。見表1。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 神經(jīng)心理學(xué)量表評價 分別于治療前及治療12周后,由神經(jīng)心理學(xué)測評專業(yè)醫(yī)師進行測評,包括MoCA評分、聽覺詞語學(xué)習(xí)測驗(Auditory Verbal Learning Test,AVLT)、連線測試A和B(Trail Making Test A and B,TMT-A/B)、波士頓命名(Boston naming test,BNT)測試。(1)MoCA:總分30分,包括視空間與執(zhí)行功能、延遲回憶、命名、語言、定向力、抽象力、注意力與計算7個方面,總分＜26分表示有認(rèn)知功能障礙,根據(jù)MoCA量表評分的總分變化情況評價患者的總體認(rèn)知功能。(2)AVLT:分為即時記憶(總分36分),20分鐘延時記憶(總分12分)及再認(rèn)(總分24分),根據(jù)AVLT量表各認(rèn)知域評分的變化情況及評價患者的特征性記憶損害情況。(3)TMT:通過觀察患者治療前后TMT-A和TMT-B的耗時情況變化評價患者的執(zhí)行功能。(4)BNT:總分30分,根據(jù)患者治療前后BNT的總分變化評價患者命名功能。變化量=治療后-治療前。

1.5.2 血清低密度脂蛋白(Low Density Lipoprotein,LDL)、甘油三酯(Triglyceride,TG)和同型半胱氨酸(Homocysteine,HCY)分別于治療前后抽取患者空腹外周血,分離血清,送檢化驗室測定LDL、TG及HCY水平。

1.5.3 安全性評價 在整個治療周期記錄患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況,包括針刺過程中可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)包括血腫、暈針、針刺后遺感等情況。

1.6 統(tǒng)計分析

采用SPSS 26.0進行統(tǒng)計分析。對數(shù)據(jù)進行正態(tài)性及方差齊性檢驗,所有數(shù)據(jù)均滿足正態(tài)分布、方差齊,用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,用方差分析比較。組間比較:計量資料采用t檢驗或秩和檢驗;計數(shù)資料采用卡方檢驗或Fisher確切概率法。計數(shù)資料采用非參數(shù)檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組SV-MCI患者數(shù)據(jù)缺失情況

因疫情原因,共有3例患者無法如期進行針刺治療,遂脫落,其中針刺治療組2例,非穴假刺組1例。2例患者因治療時間不能滿足脫落,每組各1例。非穴假刺組因療效不滿意主動退出,脫落1例。綜上,針刺治療組共脫落4例,非穴假刺組共脫落3例。

2.2 兩組SV-MCI患者針刺治療后MoCA評分比較

通過比較MoCA總分治療前后的變化評價SV-MCI患者的總體認(rèn)知功能。結(jié)果顯示,治療3個月后,針刺治療組的MoCA顯著升高(P＜0.01),提示針刺治療組可顯著改善SVMCI患者的總體認(rèn)知功能。通過比較MoCA量表總各認(rèn)知域的評分變化,我們發(fā)現(xiàn),與非穴假刺組相比,針刺治療組治療后視空間/執(zhí)行力、注意力與計算、命名域的得分均顯著升高(P＜0.05),而延遲回憶、定向力、語言、抽象能力評分沒有明顯變化(P＞0.05)(見表2)。

表2 兩組SV-MCI患者治療前后MoCA量表比較(±s,分)

表2 兩組SV-MCI患者治療前后MoCA量表比較(±s,分)

注:組內(nèi)對比,a P＜0.05;組間對比,b P＜0.05。

組別 例數(shù) 視空間與執(zhí)行功能 命名 注意力與計算語言 抽象能力 延時記憶 定向力26 治療前 3.20±0.71 2.30±0.70 4.00±0.83 2.10±0.66 1.63±0.56 2.77±0.82 4.07±1.48 治療后 4.07±0.74ab 2.60±0.62ab 4.23±0.77b 2.10±0.75 1.70±0.47 2.93±1.08 4.63±1.35非穴假刺組 27 治療前 3.13±1.01 2.13±0.63 3.97±0.76 2.33±0.71 1.77±0.43 3.13±0.90 4.77±1.33 治療后 3.37±1.13 2.10±0.67 3.70±0.98 2.33±0.66 1.8針刺治療組0±0.41 2.80±0.87 4.67±1.21

2.3 兩組SV-MCI患者針刺治療后TMT耗時比較

執(zhí)行功能評價主要通過TMT-A和TMT-B測試,結(jié)果顯示,3個月針刺治療后,SV-MCI患者TMT-A時間和TMT-B時間均顯著下降,且與非穴假刺組相比,存在統(tǒng)計學(xué)差異(TMT-A:P=0.01;TMT-B:P＜0.01)(見表3),提示針刺治療組可有效改善SV-MCI患者的執(zhí)行功能。

表3 兩組SV-MCI患者治療前后TMT量表比較(±s,秒)

表3 兩組SV-MCI患者治療前后TMT量表比較(±s,秒)

注:組內(nèi)對比,a P＜0.05;組間對比,b P＜0.05。

TMT-A TMT-B針刺治療組組別 例數(shù)26 治療前 39.03±3.76 113.80±16.67 治療后 36.63±3.31ab 106.43±15.01 變化量 -2.40±1.63b -7.37±5.06b非穴假刺組 27 治療前 39.37±3.49 112.00±15.36 治療后 38.90±3.42 109.67±16.80 變化量-0.47±2.58 -2.33±8.60

2.4 兩組SV-MCI患者針刺治療后BNT評分比較

命名功能主要通過BNT測試,結(jié)果顯示,針刺治療3個月后,SV-MCI患者的BNT得分均值升高,顯著優(yōu)于非穴對照組(P＜0.01),提示針刺可以改善SV-MCI患者的命名功能(見表4)。

表4 兩組SV-MCI患者治療前后BNT量表比較(±s,分)

表4 兩組SV-MCI患者治療前后BNT量表比較(±s,分)

注:組內(nèi)對比,a P＜0.05;組間對比,b P＜0.05。

BNT針刺治療組組別 例數(shù)26 治療前 24.20±3.67 治療后 25.93±3.00ab 變化量 1.73±1.74b非穴假刺組 27 治療前 23.37±3.18 治療后 23.30±3.87 變化量-0.07±1.92

2.5 兩組SV-MCI患者針刺治療后AVLT-再認(rèn)評分比較

記憶及再認(rèn)功能主要通過AVLT測試評價,結(jié)果顯示,治療后,2組間患者的AVLT-即時記憶、AVLT-延時記憶得分無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05),但是與非穴假刺組相比,針刺治療組可以有效改善AVLT-再認(rèn)得分(P＜0.05),提示針刺治療可以改善SV-MCI患者的再認(rèn)功能(見表5)。

表5 兩組SV-MCI患者治療前后AVLT量表比較(±s,分)

表5 兩組SV-MCI患者治療前后AVLT量表比較(±s,分)

注:組間對比,a P＜0.05。

再認(rèn)針刺治療組組別 例數(shù) AVLT-即時記憶 AVLT-延時記憶 AVLT-26 治療前 24.93±3.00 6.43±1.72 8.57±2.42 治療后 26.10±3.26 7.03±1.94 9.33±2.11 變化量 1.16±2.60 0.60±1.13 0.77±1.40a非穴假刺組 27 治療前 26.43±3.98 6.80±1.97 9.70±2.10 治療后 27.30±4.76 7.37±1.90 9.47±2.47 變化量0.86±2.53 0.57±1.57 -0.23±1.52

2.6 兩組SV-MCI患者針刺治療后外周血HCY、TG、LDL水平比較

治療后,與非穴假刺組相比,針刺治療組患者的外周血HCY顯著降低(P＜0.05),TG、LDL水平變化(治療后水平-治療前水平)顯著均降低(P＜0.05),提示針刺可以改善SV-MCI患者的HCY及血脂水平(見表6)。

表6 兩組SV-MCI患者治療前后HCY、TG、LDL水平比較(±s,μmol/L)

表6 兩組SV-MCI患者治療前后HCY、TG、LDL水平比較(±s,μmol/L)

注:組內(nèi)對比,a P＜0.05;組間對比,b P＜0.05。

組別 例數(shù)HCY TG LDL針刺治療組26 治療前 11.64±3.75 1.64±1.10 2.65±0.78 治療后 8.56±2.40ab 1.49±0.74 2.45±0.69 變化量 -3.07±2.37b -0.15±0.42b -0.19±0.21b非穴假刺組 27 治療前 10.02±3.16 1.59±0.89 2.78±0.76 治療后 10.20±2.80 1.60±0.87 2.73±0.69 變化量0.18±1.72 0.01±0.11 -0.04±0.22

2.7 兩組SV-MCI患者不良反應(yīng)情況說明

針刺治療患者出現(xiàn)局部血腫1例,針刺后遺感1例。

3 討論

腦小血管病是引起認(rèn)知功能障礙的重要亞型,也是臨床上導(dǎo)致血管性癡呆的最常見原因。在我國,腦小血管病變所引起的腔隙性梗死占缺血性腦卒中的25%～50%,高于西方國家[10]。腦白質(zhì)高信號的患病率在45～80歲從50%上升至95%[11]。腦微出血患病率為24%,并隨年齡增長逐漸增加,60～69歲人群為17.8%,年齡≥80歲可達(dá)38.8%[12]。腦小血管病認(rèn)知功能障礙可出現(xiàn)特征性的認(rèn)知減退模式,即在注意力、加工速度和執(zhí)行功能領(lǐng)域具有特征性的早期受累,記憶功能相對完整,可進展為重度認(rèn)知損害和癡呆[13]。中醫(yī)的“治未病”思想與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中早期診斷和治療SV-MCI的理念高度契合,可以為治療SV-MCI提供新的途徑。腦小血管病的發(fā)病機制與血管硬化、同型半胱氨酸血癥、血液黏稠度增高和腦血流灌注降低等密切相關(guān)。TG、LDL和HCY被視為腦小血管病的獨立危險因素,其中HCY可增加血管內(nèi)皮損傷,引起血小板聚集,改變血液黏稠度,并通過增強LDL的過氧化作用,增加LDL的產(chǎn)生,導(dǎo)致動脈粥樣硬化進展,從而加重腦小血管病[14]。我們的研究發(fā)現(xiàn),針刺治療可以顯著改善SV-MCI患者的執(zhí)行功能、注意力、再認(rèn)與命名功能,其作用機制可能與針刺顯著降低HCY、TG、LDL水平,進而調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮損傷及氧化應(yīng)激相關(guān)。

腦缺血中醫(yī)病機主要是機體陰陽失調(diào),氣血逆亂,致腦脈痹阻。中醫(yī)還認(rèn)為腦與神明有很大關(guān)系,如《素問·脈要精微論篇》中有“頭者,神明用”。歷代醫(yī)家對腦的功能也有認(rèn)識。明代李時珍《本草綱目》中有“腦為元神之府”的記載,中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腦之所以能正常工作,有賴于腦髓為之充養(yǎng),腎為先天之本,腎生髓,脾為后天之本,主氣血。如脾虛、腎虛或脾腎兩虛都會導(dǎo)致氣血生化不足、腦髓空虛,則腦失所養(yǎng),發(fā)為癡呆。老年人脾腎不足,還可導(dǎo)致氣血運行失調(diào)氣機不暢則為氣滯,水濕不化則為痰阻,血運不利則為血瘀,它們不僅可進一步加重、腦髓不充的情況,痰、瘀還可以上行于腦,蒙蔽清靈之竅,故使神明不清,發(fā)為癡呆。由此可以看出,癡呆病位雖在腦,但與脾腎虛損及氣血運行失調(diào)導(dǎo)致的痰濁有著密切關(guān)系。因此本病的主穴以局部穴位為主,根據(jù)病因配穴主要分型為二:(1)腎虛為本病的根本原因,補腎填精、健腦益智為其治療原則,故腎精虧損型加刺腎經(jīng)原穴太溪,以補腎填精;三陰交是足三陰經(jīng)交會穴,針之能益腦髓、安神智;然谷為腎經(jīng)的滎穴,針之具有滋陰清熱、開竅醒神的作用;(2)痰蒙清竅型治療原則為健脾益氣、豁痰開竅而醒神。取豐隆、足三里,均為陽明經(jīng)穴,陽明為多氣多血之經(jīng),針之能補益氣血;陰陵泉為脾經(jīng)的合穴,與豐隆、足三里相配,則健脾益氣、法痰除濕、開竅醒神。然諸穴合用疏經(jīng)活絡(luò)、扶正祛邪以調(diào)節(jié)機體的陰陽平衡,對治療腦血管病具有顯著優(yōu)勢。近年來部分文章認(rèn)為針刺可改善患者認(rèn)知功能,提高社會活動能力,并推薦針刺作為治療VCI的方法,可延緩癡呆進展[4],但尚缺乏高質(zhì)量研究報道。

MoCA量表對于MCI患者具有較高的敏感性和特異性,臨床上常用來評價MCI患者的認(rèn)知功能[15]。研究表明,與MMSE相比,MoCA是一種更為有效、更為敏感的MCI評價方法[16]。遂本研究采用MoCA為主要療效評價指標(biāo),發(fā)現(xiàn)針刺治療組可有效改善SV-MCI患者的MoCA評分、TMT-A時間和TMT-B時間、AVLT-再認(rèn)得分及BNT得分,提示與非穴假刺組相比,針刺在執(zhí)行功能、再認(rèn)功能及命名功能方面具有顯著療效。目前針刺治療SV-MCI的確切機制尚未被確切報道,但根據(jù)既往針刺治療血管性癡呆的機制研究推斷,其主要機制可能通過調(diào)節(jié)炎癥、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡途徑,改善大鼠的認(rèn)知功能障礙[17-18]。課題組前期研究發(fā)現(xiàn)針刺可以激活海馬區(qū)cAMP-PKA-CREB信號通路,發(fā)揮神經(jīng)保護作用,通過激活多巴胺D1/D5受體,調(diào)節(jié)海馬突觸可塑性,改善血管性癡呆大鼠的長時記憶[19-20]。因此我們設(shè)想,針刺改善SV-MVI的主要機制可能與控制炎癥、傳遞途徑,以及氧化應(yīng)激等方面相關(guān)。

該試驗采用了隨機對照的設(shè)計。首先,大多數(shù)先前的MCI臨床試驗沒有充分控制入組受試者的異質(zhì)性,因此結(jié)果可能存在固有樣本不均質(zhì)性的偏差[21]。且本研究采用了鈍頭安慰針配合安慰針墊作為假刺對照組,可以有效摒除安慰劑效應(yīng),更好的保證盲法的實施。其次,本研究采用了嚴(yán)格的神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。通過MRI上確定的皮層下小梗死和/或腦白質(zhì)變性的要求來確保選擇腦小血管病引起的輕度認(rèn)知障礙。由于阿爾茨海默病(Alzheimer's Disease,AD)的高患病率,排除并存的早期AD病理學(xué)的影響對于確保血管源性的認(rèn)知障礙仍然至關(guān)重要。通過排除在MRI上表現(xiàn)出海馬或內(nèi)嗅皮質(zhì)萎縮的患者,結(jié)果盡可能排除了受共存AD病理影響的治療效果。第三,盡管針刺組報告了2例不良反應(yīng),但其血腫及針刺遺留感在治療結(jié)束后均可消失,未給患者帶來致病風(fēng)險,對于患者來說,針刺仍然是一種可接受的治療SV-MCI的有效方法。

綜上所述,在常規(guī)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)綜合治療的基礎(chǔ)上,采用針刺法治療SV-MCI患者,發(fā)現(xiàn)針刺可有效患者的認(rèn)知功能,特別是在執(zhí)行功能、再認(rèn)功能及命名功能等認(rèn)知域,針刺治療效果顯著。其機制或與擴張血管、改善腦部血供有關(guān)。本研究仍存在一定局限,例如未進行遠(yuǎn)期隨訪,樣本量較小,且未按年齡進行亞組分析,有待進一步完善,以期為針刺治療SV-MCI提供更有價值的參考依據(jù),為SV-MCI的防治提供更多可能。