滋水清肝飲治療圍絕經期綜合征有效性及安全性的Meta 分析

鄧艷華，陳璐佳，劉宏飛，翁思穎，周建揚

圍絕經期綜合征是指女性在絕經前后由于激素水平波動或減少，引發的一組特殊癥候群，出現月經紊亂、烘熱汗出、手足心熱、心煩失眠及頭暈等癥狀[1]。隨著世界人口老齡化進程加快，進入絕經期的女性人口增長速度也不斷增加，流行病學調查顯示，中國女性圍絕經期綜合征的發生率高達60%～80%[2]，嚴重影響女性患者的身心健康和生存質量。目前對于圍絕經期綜合征的治療多采用激素替代（HRT）療法，雖能取得一定的效果，但藥物毒副反應嚴重，且HRT 具有潛在致癌危險性，還可出現停藥后復發等情況[3-4]。中醫藥辨證論治圍絕經期綜合征具有安全、毒副作用少、費用低廉及易被患者接受等特點，滋水清肝飲作為治療圍絕經期綜合征的經典方，療效顯著，然而目前沒有滋水清肝飲治療圍絕經期綜合征的系統評價。本研究旨在對滋水清肝飲治療圍絕經期綜合征的隨機對照試驗進行Meta 分析，評估其臨床療效和安全性，為臨床中醫藥治療圍絕經期綜合征提供可靠的循證醫學依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究的文獻類型 滋水清肝飲治療圍絕經期綜合征的所有臨床研究文獻，無論是否實施分配隱藏或盲法；無語種限制；研究文獻均為全文文獻。

1.1.2 研究設計 選擇文獻中提及“隨機”分組方法或臨床隨機對照試驗（RCTs）。

1.1.3 研究對象 所納入研究的患者均為女性患者，種族不限，且均符合圍絕經期綜合征中西醫診斷標準。西醫診斷參照《婦產科學》[5]中圍絕經期綜合征診斷標準；中醫診斷參照《中醫婦科學》[6]中絕經前后諸證診斷標準，或《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]絕經前后諸證診斷標準，或《中醫病證診斷療效標準》[8]關于女性更年期綜合征的診斷標準，或《中醫婦科常見病診療指南》[9]絕經前后諸證診斷標準。

1.1.4 干預措施 治療組以滋水清肝飲為主要干預措施，對照組為常規藥物（激素替代療法）或其他有效的針對性藥物治療；兩組相同藥物用法療程一致。

1.1.5 結果測量指標 臨床療效、中醫證候積分、Kupperman指數（KI）評分、激素水平（E2、FSH、LH）。

1.1.6 療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]，分為痊愈、顯效、有效、無效；或《中醫病證診斷療效標準》[8]，分痊愈、有效、無效；或自行擬定評價臨床癥狀改善情況。

1.2 排除標準（1）非臨床隨機對照試驗，未設立對照組或采用自身對照、歷史性對照研究；（2）動物實驗研究；（3）單純描述性研究、經驗總結及個案報道等文獻；（4）診斷標準不明確或者無診斷標準；（5）研究中有男性患者的文獻；（6）非全文文獻。

1.3 檢索策略

1.3.1 計算機檢索 包括英文數據庫：Cochrane Library（Issue 1,2020），MEDLINE（1966-2020），EMBASE（1978-2020），Pub-Med（1980-2020）；中文數據庫：中國生物醫學文獻數據庫（CBM，1978-2020），萬方數據庫（WF，1989-2020）、中國知網（CNKI，1979-2020）、維普期刊資源整合服務平臺（VIP，1989-2020），均截止至2020-12-31。并檢索中國臨床試驗注冊中心及全國會議論文全文數據庫，補充查找在研文獻及相關會議論文。

1.3.2 檢索策略 具體檢索策略和必須包括在內的檢索詞設計如下：（1）定義圍絕經期綜合征的限制詞：圍絕經期綜合征；更年期綜合征；絕經前后諸證；經斷前后諸證（英文檢索詞包括：Perimenopausal syndrome；Menopausal syndrome；Involutionalsyndrome；Climactericsyndrome）。（2）定義干預方法的限制詞：滋水清肝飲（英文檢索詞包括：ZishuiQingganDecoction）。（3）定義隨機對照試驗的限定詞：隨機對照試驗（英文檢索詞包括：randomizedcontrolled trial；randomized controlled trials）。

1.4 評價方法

1.4.1 資料提取 制定數據提取表格，由兩位評價員獨立進行數據提取，若存在任何分歧，通過協商討論或第三者仲裁來解決。采集第一作者名字、文獻題目、發表年份、研究對象數目、研究的方法學治療、干預及對照措施、療程、結果測量指標、不良反應及隨訪情況等信息。當以上數據在文獻中不能獲得時，通過電話或電子郵件與文獻作者聯系咨詢，若最終未獲得相關數據，則剔除該項研究。

1.4.2 研究方法學質量分析 兩位評價員獨立進行入選文獻的方法學質量評價。通過Jadad 評分量表對納入的文獻進行質量評價[4]，評價的內容包括研究的隨機方法是否正確、是否采用盲法、是否做到分配隱藏、有無失訪、退出或丟失。采用0～5 分Jadad質量記分法（≤2 分認定為低質量研究，≥3 分則認為高質量研究），恰當描述記2 分，表達不清楚記1 分，不恰當描述記0 分。

1.5 統計方法 采用Cochrane 協作網提供的RevMan5.3 對所收集的數據進行統計分析。計數資料采用比值比（OR）表示，連續變量則用權重均差（WMD）表示，兩者都以95%可信區間（CI）表示。對各研究進行異質性檢驗，若納入的研究具有同質性（I2≤50%，P≥0.1），則采用固定效應模型；若納入的研究具有異質性（I2＞50%，P＜0.1），則采用隨機效應模型；依照Egger 等[4]提出的方法，采用漏斗圖分析發表偏倚。P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 采用以上檢索策略共檢得14 篇文獻為臨床隨機對照研究，均為中文文獻，無英文文獻，通過閱讀全文，排除4 篇，排除原因：1 篇為隨機方法錯誤，3 篇為無診斷標準。最終納入Meta 分析的文獻10 篇[10-19]。

2.2 納入研究的基本特征 共納入10個研究，共計975 例受試者，其中試驗組519 例，對照組456 例，最大樣本量84例，最小樣本量30 例。納入文獻年代從2005 年至2020 年，所有研究的地點均在中國。納入研究的基本情況見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 研究的方法學質量評價 根據C ochrane系統評價手冊提供的方法[20]對所有納入的研究進行方法學質量評價，10篇研究均為低質量試驗，其中3 篇[12,13,18]研究采用了隨機數字表法，另7 篇研究未對隨機方法進行詳細描述；1 篇研究[19]交代了失訪退出，其余研究未提及丟失或退出；1 篇研究[19]提及不良反應，其余研究均未提及不良反應；所有納入研究均未提及是否采用分配隱藏、盲法以及是否隨訪。各研究的治療組與對照組之間的基線有良好的相似性。納入研究的方法學質量及Jadad 質量評分匯總見表2。

表2 納入研究的方法學質量評價及Jadad 質量評分匯總表

2.4 分析結果

2.4.1 臨床療效比較 納入的10篇研究[10-19]均報道了臨床療效，治療組共計519 例，對照組共計456 例，異質性檢驗：I2=0%，P=0.82，表明納入研究具有同質性，故采用固定效應模型進行meta 分析，合并效應量OR=5.65，95%CI（3.72～8.56），合并效應量檢驗Z=8.15，P＜0.05，差異有統計學意義，表明滋水清肝飲治療圍絕經期綜合征的臨床療效高于對照組。見圖1。

圖1 治療組與對照組臨床療效比較的Meta 分析

亞組分析：根據納入研究中治療組干預措施不同，分為兩個亞組分析：滋水清肝飲聯合西藥組及單純滋水清肝飲組。5 篇研究[10-14]治療組予滋水清肝飲聯合西藥治療，異質性檢驗：I2=0，P=0.81，表明同質性較好，采用固定效應模型進行Meta 分析，合并效應量OR=4.75，95%CI（2.6，8.69），合并效應量檢驗Z=5.06，P ＜0.05，差異有統計學意義，表明滋水清肝飲聯合西藥組治療圍絕經期綜合征的臨床療效高于對照組。見圖2。

圖2 滋水清肝飲聯合西藥組與對照組臨床療效比較的Meta 分析

5 篇研究[15-19]治療組為單純中藥滋水清肝飲，異質性檢驗：I2=0，P=0.58，表明同質性較好，采用固定效應模型進行meta 分析，合并效應量OR=6.63，95%CI（3.73，11.78），合并效應量檢驗Z=6.44，P＜0.05，差異有統計學意義，表明單純滋水清肝飲治療圍絕經期綜合征的臨床療效高于對照組。見圖3。

圖3 單純滋水清肝飲與對照組臨床療效比較的Meta 分析

2.4.2 中醫證候積分比較 納入的3 篇研究[13,15,19]報道了兩組治療后中醫證候積分比較，異質性檢驗：I2=95%，P＜0.05，表明納入研究同質性欠佳，故采用隨機效應模型進行Meta 分析，MD=－0.67，95%CI（－0.78，－0.55），合并效應量檢驗，Z=11.47，P ＜0.05，差異有統計學意義，結果表明滋水清肝飲改善中醫證候積分優于對照組。見圖4。

圖4 治療組與對照組中醫證候積分比較的Meta 分析

2.4.3 Kupperman指數（KI）評分比較納入的4 篇研究[10,13,15,19]報道了兩組治療后KI 評分比較，異質性檢驗：I2=23%，P=0.27，表明納入研究具有同質性，故采用固定效應模型進行Meta 分析，MD=－4.02，95%CI（－4.44，－3.59），合并效應量檢驗，Z=18.51，P ＜0.05，差異有統計學意義，結果表明滋水清肝飲降低KI 評分優于對照組。見圖5。

圖5 治療組與對照組KI 評分比較的Meta 分析

2.4.4 激素水平比較 納入的4 篇研究中報道了治療后激素水平比較，其中4 篇研究[10,13,15,19]比較了E2 水平，異質性檢驗：2=85%，=0.0002，表明納入研究同質性欠佳，故采用隨機效應模型進行Meta 分析=6.65，95%（5.45，7.86），合并效應量檢驗=10.82＜0.05，差異有統計學意義，結果表明滋水清肝飲在提高患者血清E2 水平方面高于對照組。見圖6。3 篇研究[10,15,19]比較了FSH水平，異質性檢驗：2=80%=0.0006，表明納入研究同質性欠佳，故采用隨機效應模型進行Meta分析，=－10.5，95%（－12.55，－8.45），合并效應量檢驗，=10.03，＜0.05，差異有統計學意義，結果表明滋水清肝飲在降低患者血清FSH 水平方面優于對照組。見圖7。

圖6 治療組與對照組E2 水平比較的Meta 分析

圖7 治療組與對照組FSH 水平比較的Meta 分析

2 篇研究[10,19]比較了LH 水平，異質性檢驗2=90%=0.002，納入文獻同質性欠佳，采用隨機效應模型進行Meta分析，=－6.67，95%（－8.37，－4.96），合并效應量檢驗，=7.67，＜0.05，差異有統計學意義，結果表明滋水清肝飲降低患者血清LH 水平優于對照組。見圖8。

圖8 治療組與對照組LH 水平的Meta 分析

2.4.5 安全性 所有納入的10 個研究中僅1 個研究[19]提及滋水清肝飲的不良反應，治療組有2 例出現輕微腹瀉，對照組有2 例出現輕微腹瀉，兩組差異無統計學意義（＞0.05）。

2.3.6 發表偏倚 以臨床療效結果做漏斗圖分析，共10 個研究，結果顯示漏斗圖有不對稱趨勢，說明存在一定的發表偏倚，這可能與文獻治療偏低，且陽性結果易于發表的情況有關。見圖9。

圖9 滋水清肝飲治療圍絕經期綜合征臨床療效比較漏斗圖

3 討論

中醫古籍對圍絕經期綜合征無獨立記載，根據臨床癥狀可將其歸屬于“絕經前后諸癥”、“百合病”、“臟躁”、“崩漏”、“郁證”、“年老經斷復來”等范疇，腎虛肝郁是其基本病機之一，表現為陰精虧虛致水不涵木，肝失濡養，疏泄不利，氣機郁滯。滋水清肝飲出自清代《醫宗己任編》[21]，為六味地黃丸合丹梔逍遙散化裁而來，方中熟地滋養腎陰、填精益髓，萸肉補養肝腎，當歸養血和血，白芍柔肝緩急，酸棗仁、茯苓寧心安神，山藥健脾益氣，柴胡疏肝解郁，丹皮、梔子清瀉虛熱，澤瀉利水滲濕，諸藥合用，共奏疏肝補腎、滋陰清熱之功。現代研究表明[22-25]，滋水清肝飲可對下丘腦雌激素素a受體mRNA表達、5-HT含量及海馬神經元細胞凋亡相關因子產生影響，并可改善促性腺激素釋放激素激動劑。

諸多臨床研究表明，中醫藥治療圍絕經期臨床療效顯著，但缺乏可靠的循證醫學證據，本研究根據Cochrane 系統評價手冊提供的方法，采用Meta分析評價滋水清肝飲治療圍絕經期綜合征的療效及安全性，或可為臨床實踐和決策提供更為可靠的循證醫學證據。本研究共納入隨機對照臨床試驗研究10 個，均為低質量研究，各研究樣本量從30 ～84例，共納入圍絕經期綜合征患者941 例，本系統評價的結果顯示，滋水清肝飲治療圍絕經期綜合征具有較好的療效，在改善中醫證候積分、KI評分方面優于對照組；同時在改善激素水平方面，可明顯提高E2 水平，降低FSH、LH 水平，均優于對照組。在不良反應方面，滋水清肝飲的不良反應與對照組差異無統計學意義（P ＞0.05）。綜上所述，滋水清肝飲不僅能改善圍絕經期綜合征患者激素水平，而且能顯著緩解患者的臨床癥狀，且副作用少、安全性強，在臨床應用中發揮一定的優勢。

但本次Meta 分析存在一定的局限性，Meta分析結論的可靠性除了要全面收集相關研究，還依賴于高質量的臨床隨機對照研究。本次研究雖全面檢索各大數據庫，但所有納入研究的文獻數量太少，且所有納入的研究僅為中文，未發現其他語種的研究。評價發現所有納入研究雖都采用臨床隨機對照研究，但僅3 個研究提及具體隨機方法，且均未提及分配隱藏及盲法，故所納入的研究質量不高，一定程度上影響結論的可靠性。中醫藥臨床研究應當根據循證醫學的研究原則進行臨床實驗設計，明確診斷標準、納入標準及排除標準等，選擇客觀的觀察指標，從而增強中醫藥療效的可信度，為臨床實踐提供可靠的循證醫學證據。將來尚需大量設計合理的、隨機方法正確的、多中心的、大樣本的隨機對照臨床試驗，以期更多的高質量文獻，為進一步指導臨床治療圍絕經期綜合征提供更加可靠的循證依據。