Vasostatin-2與心肌梗死患者慢性心力衰竭發生及預后的關系

潘文麒，陸 林

（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院心內科，上海 200025）

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是各種心臟疾病的嚴重和終末階段，高血壓和冠心病是其主要的病因[1]。既往研究發現，來源于心房肌細胞中的嗜鉻蛋白A（chromogranin A，CgA）在CHF患者血清中顯著升高，并與CHF的嚴重程度有關[2-3]。Vasostatin-2是CgA的活性代謝產物之一，具有一定的抗炎、抗動脈硬化作用[4]，其在CHF患者中的變化尚不清楚。為此，本研究擬通過分析心肌梗死后CHF患者血清Vasostatin-2水平與預后的關系，探討其在CHF中的臨床價值。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2016年9月—2018年5月上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院心肌梗死后發生嚴重CHF的患者450例（CHF組），其中男316例、女134例，年齡51～80歲。所有患者均經冠狀動脈造影證實存在嚴重的冠狀動脈疾病，且接受心肌梗死和CHF指南[5-6]推薦的藥物治療。納入標準：（1）嚴重CHF[根據美國心臟病學會（American College of Cardiology，ACC）、美國心臟協會（American Heart Association，AHA）、美國心力衰竭學會（the Heart Failure Society of America，HFSA） 2022年發布的指南[7]推薦分類的B、C、D階段]；（2）超聲心動圖證實左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）≤45%。排除標準：先天性心臟病、心臟瓣膜病、免疫系統疾病、惡性腫瘤、慢性腎臟疾病[估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）<45 mL/（min·1.73 m2）]及急、慢性感染等。另選取上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院健康體檢者和冠狀動脈造影檢查陰性者149名作為對照組，詳細詢問病史和家族史，血液樣本檢測、胸部X線檢查、頸動脈超聲檢查、靜息心電圖和運動試驗均無明顯異常，無典型心絞痛、心肌梗死病史。所有研究方案及研究協議經上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院倫理委員會批準，入選者均簽署知情同意書。

1.2 隨訪

每3個月通過門診或電話對所有CHF患者進行隨訪，共隨訪3 年。每3個月復查氨基末端B型鈉尿肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）、血脂[總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、載脂蛋白（apolipoprotein，apo）A、apo B]、空腹血糖、糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）、肝功能和腎功能等，每6個月復查心動超聲圖。記錄主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular event，MACE），包括心臟移植、心血管疾病死亡和需要再住院的急性或難治性CHF。記錄再次心肌梗死、靶血管血運重建術、腦卒中及其他各種原因所致的死亡等事件。根據是否發生MACE分為MACE組和無MACE組。

1.3 方法

心力衰竭患者血液樣本于住院期間或門診隨訪時留取，健康體檢者血液樣本于體檢時留取，冠狀動脈造影檢查陰性者血液樣本于住院期間留取。取坐位或臥位，采集所有對象空腹（禁食8 h以上）肘靜脈血10 mL，4 ℃1 006×g離心10 min，分離血清，以500 μL/管分裝后置于-80 ℃保存備用。采用酶聯免疫吸附試驗（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測Vasostatin-2、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）和高敏C反應蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）。Vasostatin-2試劑盒購自美國Avisera Bioscience公司，TNF-α和hs-CRP試劑盒均購自美國R&D Systems公司。

1.4 統計學方法

采用SPSS 18.0軟件進行統計分析。呈正態分布的計量資料以±s表示，2個組之間比較采用兩獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析。呈非正態分布的計量資料以中位數（M）[四分位數（P25～P75）]表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以例或率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Pearson相關分析或Spearman相關分析評估各項指標之間的相關性。采用Logistic逐步回歸分析評估CHF患者發生MACE的危險因素。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 CHF組與對照組的一般資料比較

CHF組年齡、性別、高血壓史比例、糖尿病史比例、腎功能指標（尿素氮、肌酐、尿酸）及空腹血糖、HbA1c均顯著高于對照組（P<0.001），HDL-C、apo A、apo B、eGFR、LVEF均顯著低于對照組（P<0.05）。其他各項指標2個組之間差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 CHF組與對照組一般資料的比較

2.2 CHF組與對照組血清Vasostatin-2、TNF-α、hs-CRP、NT-proBNP比較

CHF組血清Vasostatin-2水平顯著低于對照組（P<0.001），血清TNF-α、hs-CRP及NT-proBNP水平均明顯高于對照組（P<0.001），見表2。CHF組心力衰竭B、C、D階段的血清Vasostatin-2水平分別為（26.22±8.01）、（18.34±8.15）和（11.34±8.65）ng/mL，各階段之間差異均有統計學意義（P<0.001）。

表2 CHF組和對照組各項指標的比較

相關分析結果顯示，Vasostatin-2水平與LVEF呈正相關（r=0.377，P<0.05），與NT-proBNP、TNF-α、hs-CRP、心力衰竭階段均呈負相關（r值分別為-0.294、-0.267、-0.312、-0.288，P<0.05）。

2.3 CHF患者血清Vasostatin-2水平與MACE的關系

對450例CHF患者隨訪3年，共有272例（60.4%）患者發生MACE（MACE組），其中再次心肌梗死54例（12.0%）、腦卒中27例（6.0%）、行靶血管血運重建術26例（5.8%）；因CHF再住院261例（58.0%）；全因死亡51例（11.3%），其中有46例（10.2%）因心血管原因死亡。

與無MACE組比較，MACE組年齡、高血壓史比例、糖尿病史比例、腎功能指標（尿素氮、肌酐、尿酸）、心力衰竭階段（C、D）例數、NT-proBNP、hs-CRP和TNF-α均顯著升高（P<0.05），Vasostatin-2、LVEF均顯著降低（P<0.001）。見表3。

表3 MACE組與無MACE組各項指標比較

2.4 CHF患者發生MACE的危險因素

Logistic逐步回歸分析結果顯示，血清Vasostatin-2水平、NT-proBNP、hs-CRP、TNF-α、高齡、高血壓史、糖尿病史、腎功能、心力衰竭階段（C、D）和LVEF均是CHF患者發生MACE的危險因素（P<0.05）。見表4。

表4 心肌梗死后CHF患者發生MACE的危險因素分析

3 討論

近年來，我國人群心血管疾病患病率呈持續上升趨勢，2017年，CHF患者達890萬例[1]。China-HF研究結果顯示，高血壓（50.9%）和冠心病（49.6%）是目前我國CHF的主要合并癥[8]。因此，如何有效防治心肌梗死后發生CHF意義重大。

Vasostatin-2是CgA的水解片段。有研究結果顯示，由擴張型心肌病和肥厚性心肌病導致的CHF患者血清CgA水平顯著高于對照組（P<0.01），心力衰竭越嚴重，CgA水平越高，且與NT-proBNP水平呈正相關；另外，CgA水平較高的CHF患者MACE發生率也較高[9]。因此，CgA被認為是一種新的心力衰竭生物標志物，其臨床價值與NT-proBNP類似，對CHF患者預后有一定的預測價值。CgA在體內經組織特異性蛋白水解酶，如纖維蛋白溶酶剪切[10]，可被水解為多種具有生物活性的肽段，如Vasostatin-1（CgA1～76）、Vasostatin-2（CgA1～113）、Pancreastatin（CgA250～301）和Catestatin（CgA352～372）[11-12]。這些水解肽段對心血管系統、內分泌及免疫系統等具有廣泛的調控作用[13-14]。Vasostatin-1可以通過誘導一氧化氮產生來抑制內皮肽引起的血管收縮效應[15]，抑制炎癥引發的動脈內皮通透性[16]，從而保護血管內皮功能。CERRA等[15]的研究結果顯示，冠心病患者血清、病變血管組織及外周血單個核細胞中的Vasostatin-2水平顯著低于正常對照組（P<0.01），其降低程度與血管病變程度相關。本研究結果顯示，心肌梗死后CHF患者血清Vasostatin-2水平顯著降低，且發生MACE的患者血清Vasostatin-2水平降低較未發生MACE的患者更明顯，低血清Vasostatin-2水平是心肌梗死后CHF患者發生MACE的危險因素。由此可見，Vasostatin-2可能對血管和心肌組織有一定的保護作用。

在生理情況下，CgA具有促進兒茶酚胺等正性調控因子分泌、上調心肌正性張力及促進血管病變的作用，其降解產物Vasostatin-1、Vasostatin-2和Catestatin等肽段可以通過多種途徑和方式呈現一定的心血管保護作用，拮抗張力，抑制炎癥和動脈粥樣硬化；CgA與其降解肽段之間呈平衡狀態，共同維持心血管系統的結構和功能的生理性穩定。然而，在病理情況下，如發生心肌梗死后，心肌組織缺血、炎癥反應增強以及CHF、蛋白酶原激活劑水平或活性下降[17]均會導致CgA降解產物減少，CgA與降解肽段之間的平衡被打破，即CgA水平升高，其降解肽段Vasostatin-2等水平降低，心血管系統的自穩機制被破壞，心血管的保護作用消弱，最終導致CHF的發生。如果能在此過程中合理地補充這些肽段，調整并維持CgA與其降解產物之間的平衡，拮抗炎癥，保護心肌功能，就有可能對心肌梗死后CHF的發生、發展起一定的干預作用。

綜上所述，血清Vasostatin-2水平與心肌梗死后CHF的發生及其預后密切相關，或可作為CHF輔助診斷和預后判斷的生物標志物，為尋找更有效的含有內源性、生理性成分的CHF治療藥物提供新的思路。